收缩性高血压与主动脉狭窄的患者主动脉瓣膜钙化进展的关系

王慧莹，许 涛，原思萌

（唐山市人民医院心血管内科，唐山 063000）

钙化性主动脉瓣狭窄（aortic stenosis，AS）主要表现为主动脉瓣膜的进行性钙化，导致左室流出道阻塞［1］。一些流行病学研究已报道，动脉性高血压与钙化主动脉瓣膜疾病密切相关［2，3］。此外，高血压普遍存在于钙化性AS 患者中，并与不良的预后相关。收缩性高血压（systolic hypertension，SHPT）是目前钙化性AS 人群中最常见的高血压形式［4］。在横断面研究中，Iwata 等人［5］报道，较高的动态血压与主动脉瓣膜钙化（aortic valve calcification，AVC）患病率较高有关。在无症状性轻度或中度AS 患者，高血压与2 倍死亡率相关。在Capoulade 等人［6］的回顾性研究中，高血压与AS 患者的血流动力学狭窄进展和更高的死亡率有关。因此，这些发现支持了高血压可能加速AS 进展的假设。

AVC 是钙化性AS 的主要病变，多层CT 扫描（multidetector computed tomography，MDCT）已被证明是准确的并且可重复以定量确定AVC。最近的研究报道了由MDCT 测量的AVC 和血液动力学狭窄的严重程度和进展，AS 患者不良事件的发生之间的密切关系［7，8］。这项前瞻性研究的目的是评估AS 患者SHPT 与AVC进展之间的关系。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2016 年1 月～2017 年12 月收治于我院的轻度或中度AS 患者80 例，分为收缩性高血压组（收缩压≥140 mmHg，n=36）与收缩压正常组（systolic blood pressure ＜ 140 mmHg，n=44），进行全面的多普勒超声心动图和MDCT 检查，时间间隔≤3 个月。多普勒超声心动图和MDCT 在2 年的随访中重复进行测量AVC 的进展，并收集患者的临床资料。该研究经医院伦理委员会批准，所有患者需签署书面同意书。

1.2 MDCT 使用双源MDCT 扫描仪（Somatom，Siemens）检测。 MDCT 采集和分析是由经验丰富的技术人员和心脏病专家完成的。简要地说，图像分析是在专用工作站（Aquarius iNtuition，TeraRecon Inc.）上进行的。AVC 使用Agatston 方法计算，结果以平均单位（AU）表示。

1.3 研究终点 本研究的主要终点是AVC/AVC 密度的进展。通过计算基线水平及随访2 年后 AVC/AVC 密度的差异计算AVC 及AVC 密度的进展。

1.4 统计学方法 正态分布的计量资料以mean±SD表示，非正态分布的计量资料以中位数（四分位间距）表示；正态分布的计量资料两组间数值的比较采用独立样本t 检验；非正态分布的计量资料采用秩和检验；率的比较采用 R×C 表卡方检验；采用单因素及多因素回归分析SHPT 和AVC 进展的关系。以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2. 1 两组组患者基线资料的比较 表1 结果可见，本研究纳入的80 名患者的基线特征如表1。其中36 例患者（45%）有SHPT。基线时，收缩性高血压组患者年龄、冠心的患病率、左室质量指数、甘油三酯、空腹血糖等指标与收缩压正常组患者比较具有明显差异（P＜0.05）。两组间基线AVC 和AVC 密度相似（P＞0.05）。性别、体质指数、舒张压、糖尿病史、降压药物史，低密度脂蛋白胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇、血肌酐等在两组间无显著差异（P＞0.05）。

2.2 两组患者主动脉瓣膜钙化（AVC）程度与AVC密度进展速度比较 随访2 年后，SHPT 的患者AVC为962 ［622-1459］AU，AVC 密度为320 ［212-539］ AU/cm2；而收缩压正常的患者AVC 为652 ［440-1576］AU，AVC 密度为214 ［142-411］ AU/cm2。如表2 所示，SHPT 的患者AVC 进展和密度进展速度快于收缩压正常的患者（P＜0.001）。在单因素分析中，收缩压以连续变量表示，SHPT 与AVC 或AVC 密度进展显著相关（P＜0.05）。在校正了年龄，性别，冠心病，肌酐水平和基线AVC 或AVC 密度的多因素分析中，SHPT 与AVC或AVC 密度进展仍然显著相关（P＜0.001），结果见表3。

2.3 收缩性高血压对主动脉瓣膜钙化进展的影响 在分析2 年随访时的血压变化时，我们发现，相对于基线时及2 年随访时血压均正常的患者，基线和2 年随访时均为SHPT 患者AVC 进展或AVC 密度进展速度快两倍（P＜0.05）。同时发现，在仅基线或2 年随访时具有SHPT 的患者亚组中，其AVC 进展或AVC 密度也均较血压正常组明显更快（P＜0.05）的趋势，结果见表4。

表1 两组患者基线资料的比较

表2 两组患者AVC程度与AVC密度进展速度比较

表3 单因素与多因素回归分析SHPT与主动脉瓣膜钙化进展的关系

3 讨论

本研究发现，SHPT 与AVC 和AVC 密度的快速进展显着相关。SHPT 可能会干扰AS 的血流动力学严重程度的评估，从而掩盖在随访期间AVC 的进展。

钙化性AS 是一种主动而复杂的疾病，涉及纤维钙化重塑和瓣膜间质细胞（VICs）的成骨转变，这些过程最终导致瓣膜组织纤维化和矿化［9］。在本研究中，SHPT患者AVC 的进展的速度提高了两倍。升高的收缩压可能是肾素-血管紧张素系统活化的标志物。以前的研究表明，血管紧张素II 可能促进纤维化，重塑和血管紧张素主动脉瓣组织钙化［10，11］。同样，在高胆固醇血症兔中，奥美沙坦（一种血管紧张素受体阻滞剂）的给药可以预防主动脉瓣的矿化/纤维化［12］。在用于严重症状性AS 的高血压前期患者中，血管紧张素-II 的循环水平与炎症有关。和主动脉瓣的纤维钙化重塑。此外，从血管紧张素受体抑制剂（ARBs）治疗的患者中分离的钙化瓣膜炎症和重塑程度均较低。

SHPT 可能会增加机械应力，尤其是在心脏收缩期间对的瓣叶产生的弯曲应力［13］。有趣的是，最近的一项研究包括主动脉瓣硬化症（即AS 的临床前阶段）患者表明，较高舒张压与AVC 并无关联［5］。机械应力可能引起内皮损伤从而增强脂质的渗透入瓣膜内。此外，升高的收缩压可能会增加VICs 的机械应力，从而激活细胞以获得分泌表型［14］。在最近的一项体外研究中，当暴露于与高血压患者相似的循环机械牵张力下，过表达成骨基因的人VICs 细胞产生矿化微粒［15］。

虽然有几项研究结果表明LDL 胆固醇可能促进AS 的发生发展，三个随机临床试验未证实他汀类药物治疗对AS 的进展率有延缓效应［16］。这可以通过以下事实来解释，他汀类药物在瓣膜水平的潜在积极作用（如减少LDL 胆固醇浸润/氧化和炎症的反应）可能会受到其他负面影响（如胰岛素抵抗的恶化，小而密的LDL 表型，脂蛋白（a）增加）所抵消。最近的一项研究指出，他汀类药物促进冠状动脉粥样硬化钙化增加［17］。钙化增加可以稳定斑块，但同样的效果在AS 的背景下可能是有害的，它促进了疾病的进展。因此，在正常胆固醇血症的代谢综合征患者，他汀类药物治疗与AS 血流动力学更快的进展相关［18］。

SHPT 在钙化性AS 患者中非常普遍，并且对这些患者的预后有很大的影响［19］。血管扩张疗法一直以来被认为是AS 患者的禁忌症，特别是那些患有严重AS 的人，因为在固定心输出量的情况下，有出现危及生命的低血压的潜在风险。 然而，在过去的几十年中，有几项研究报道针对RAS 的治疗方法不仅安全，而且相关结果显着改善［20］。回顾性研究表明，使用ACE 抑制剂或ARB 的降压治疗与AS 患者较慢的血液动力学相关狭窄的进展速度，左室功能的改善和死亡率的降低相关［21］。

研究还表明，由多普勒超声心动图获得血流动力学狭窄严重程度的参数可能无法准确反映伴有SHPT 的AS患者中罪犯病变（即AVC）的进展。对此，一些研究已经表明，高血压可能会干扰超声心动图或心导管对AS 血流动力学严重程度的评估。高血压确实可能导致对随访期间狭窄程度和血液动力学进展率的低估。 因此，在伴有SHPT 的AS 患者中，理想情况下，一旦血压恢复至指南推荐的正常水平，就应该进行超声心动图评估血液动力学严重程度［22］。或者，疾病进展可以使用AVC 评估，该参数通过MDCT 准确测量，并且不依赖于血压和血流。

综上，该前瞻性研究首次报道SHPT 与AS 患者AVC 的快速进展相关。这些发现提供了进一步支持制定随机试验以检测抗高血压药物可减缓AS 患者的狭窄进展。我们的研究仍存在一些局限性。首先，我们没有做24 小时动态血压检测，在随访期间也没有常规的血压随访。因此，我们可能低估了SHPT 的发生率。这项研究的样本量可能限制了我们发现其他微弱但显著相关的因素。此外，有限的样本量制约了我们分析不同类型和剂量的抗高血压药物对AVC 进展的影响。尽管如此，在校正了多种因素后，SHPT 仍然与AVC 进展独立相关。

表 4 收缩性高血压对主动脉瓣膜钙化进展的影响