左乙拉西坦联合奥卡西平治疗女性部分性癫痫发作的疗效及 对骨代谢、骨密度的影响

张海峰，李 光 ，刘永霞

（1.北京市西城区平安医院检验科，北京 100035；2.首都医科大学附属北京天坛医院病理科，北京 100070；3.北京市西城区展览路医院检验科，北京 100044）

女性癫痫病是一种较为常见的神经系统疾病，具有病因复杂、反复发作的特点，会引起神经生物学、心理、认知、社会等多方面的不良后果［1-2］。女性部分性癫痫病的发病原因包括工作压力、内分泌、遗传、精神等，其中女性生理周期反应及孕期反应诱发癫痫的情况较为多见。目前，女性已成为部分性癫痫发作的高危人群。如何提高女性部分性癫痫发作的治疗效果是当前临床需要探讨的课题之一。目前，女性癫痫病治疗仍以药物治疗为主。近年来，新型抗癫痫药物奥卡西平在治疗部分性及全身性癫痫发作方面的疗效和安全性得到临床医师认可，已逐渐取代传统抗癫痫药物被广泛应用［3］。但不可否认的是，奥卡西平单药治疗对患者认知功能保护作用不理想。因此，有学者认为，可在奥卡西平基础上添加辅助药物治疗癫痫发作［4］。左乙拉西坦同样是新型抗癫痫药物之一。经研究证实，左乙拉西坦对16 岁以上青少年和成人部分性癫痫发作的疗效确切，安全性高［5］。但对于左乙拉西坦辅助奥卡西平治疗女性部分性癫痫发作的疗效及骨质问题的报道较少。本研究分析了采用左乙拉西坦联合奥卡西平治疗的女性部分性癫痫发作患者的临床效果及对骨质方面的影响，旨在为临床选择治疗方案提供参考，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2017 年10 月～2019 年3 月于本院就诊的86 例女性部分性癫痫发作的患者为研究对象。纳入标准：①符合癫痫诊断标准［6］；②年龄≥45岁；③未在入组前3 个月接受过抗癫痫药物治疗；④患者知悉本次研究，并签知情同意书。排除标准：①左乙拉西坦、奥卡西平过敏者；②患有内分泌疾病者；③伴有肝肾功能障碍、恶性肿瘤、血液疾病者；④生长发育缓慢者；⑤服用过其他影响骨骼生长、代谢药物者。本研究经医院伦理委员会审批准后实施。根据随机数表法分成观察组（44 例）与对照组（42 例）。观察组患者年龄46～72 岁，平均为（59.35±7.05）岁；病程1 年～11年，平均（3.69±1.12）年；21 例为单纯部分发作，23 例为复杂部分发作。对照组患者年龄45～74 岁，平均为（58.29±7.31）岁；病程1 年～10 年，平均（3.72±1.16）年；18 例为单纯部分发作，24 例为复杂部分发作。两组患者年龄、病程比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。

1.2 方法 对照组患者给予奥卡西平单药治疗，用药方法：起始剂量为600mg/d，分2 次口服，连续给药1 周后，每周增加600mg，最大剂量≤2400mg/d。治疗期间可更加患者治疗情况适当调整用药剂量。

观察组给予左乙拉西坦联合奥卡西平治疗，用药方法：①左乙拉西坦起始剂量为1g/d，分2 次口服。根据患者的治疗情况及耐受情况，每两周增加或减少1 次用药剂量，最大剂量≤3mg/d，待患者治疗效果稳定后则维持当前剂量。②奥卡西平用药方法同对照组。两组患者均连续治疗6 个月。

1.3 观察指标 （1）观察两组患者的临床疗效。（2）观察两组患者治疗前后的骨代谢情况，具体包括血钙、血磷及碱性磷酸酶三个指标。检测方法：取患者空腹静脉血5mL，离心分离后取血清，保存至冰箱中待检测。检测仪器为深圳迈瑞生物医疗电子股份有限公司生产的BS-200 型全自动生化分析仪，检测时间为患者治疗前和治疗6 个月后。（3）观察两组患者治疗前腰2～4椎骨、Ward 三角区、股骨颈股骨大转子骨密度变化。骨密度检测仪器为徐州品源电子科技有限公司提供的Dexa-Pro-II 双能X 射线密度仪。（4）比较两组患者的不良反应，包括头晕、嗜睡、皮疹、过敏。

1.4 疗效评价标准［8］疗效评定：（1）完全控制：治疗后患者癫痫未发作。（2）显效：治疗后患者癫痫的发作频次明显减少，较治疗前下降＞75%。（3）有效：治疗后患者发作频次有所减少，较治疗前下降50%～75%。（4）无效：治疗后患者发作频次减少50%以下，甚至增加。总有效率=（完全控制+显效+有效）/总例数*100%。

1.5 统计学分析 采用SPSS 19.0 软件作统计分析，计量资料采用mean±SD 表示，比较采用 t 检验；计数资料采用［n（%）］表示，比较采用χ2检验，P＜0.05 代表差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者的临床疗效比较 观察组患者的总有效率明显高于对照组患者，差异有统计学意义（P＜0.05）（表1）。

表1 两组患者的临床疗效比较［n（%）］

2.2 两组患者骨代谢情况比较 治疗前后比较可知，两组患者治疗前血钙、血磷水平与治疗后比较，差异无统计学意义（P＞0.05），两组患者治疗前碱性磷酸酶水平均明显低于治疗后，差异有统计学意义（P＜0.05）。组间比较可知，两组患者之间治疗前、治疗后血钙、血磷及碱性磷酸酶水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）（表2）。

2.3 两组患者骨密度比较 治疗前后比较可知，两组患者治疗后股骨颈、Ward 三角区、腰2～4 椎骨骨密度较治疗前均明显下降，差异有统计学意义（P＜0.05）；两组患者治疗前股骨大转子骨密度与治疗后比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。组间比较可知，两组患者之间治疗前、治疗后股骨颈、Ward 三角区、腰2～4 椎骨、股骨大转子骨密度差异均无统计学意义（P＞0.05）（表3）。

表2 两组患者骨代谢情况比较较

表3 两组患者骨密度比较

2.4 两组患者不良反应比较 观察组患者的头晕、嗜睡、皮疹、过敏总不良反应发生率与对照组患者比较，差异无统计学意义（P＞0.05）（表4）。

表4 两组患者不良反应比较［n（%）］

3 讨论

部分性癫痫发作是癫痫常见的类型之一。近年来，我国女性部分性癫痫发作人数逐渐增加。女性部分性癫痫发作若得不到有效的治疗，可能进展成全身性癫痫发作，增加治疗难度。而且，长期的部分性癫痫发作不仅会对女性患者自身机能造成损伤，还会从各个方面影响女性的生育能力，从而给婚姻、家庭造成困扰。调查显示，女性部分性癫痫发作患者大多存在不同程度的心理障碍，严重者甚至出现抑郁、自闭等症状［11］。因此，提高女性部分性癫痫发作的治疗效果具有重要意义。虽然近年癫痫治疗手段不断增多，但仍以药物治疗为主。女性部分性癫痫发作患者需长期服用抗癫痫药物，但大部分抗癫痫药物均会对患者机体造成不良影响，如认知损害、骨代谢异常等［13］，因此，在治疗时应注意合理用药，及时调整用药剂量。如何在获得良好治疗效果的同时降低药物毒副反应是当前女性部分性癫痫病治疗过程中需要不断探讨的问题。

奥卡西平为一种无活性前体物质，经口服吸收后可在肝脏内还原成具有药理活性的代谢物10-羟基卡马西平，通过血脑屏障后阻断电压依赖性钠离子通道，将过度兴奋的神经细胞膜转变为相对稳定的状态，抑制神经元继续高频重复放电。同时，奥卡西平还能够抑制突触对兴奋的传递，从而控制癫痫发作。因具有治疗效果较好，不良反应较小，患者耐受性好等优点，至今已被广泛应用于 全球儿童、青少年、中老年癫痫发作患者中。研究表明，奥卡西平治疗成人部分性癫痫发作、复杂部分性癫痫发作的效果显著［14-15］。但是，奥卡西平长期用于癫痫治疗已出现认知损害、过敏等不良反应，影响治疗效果［16］。左乙拉西坦是最吡咯烷酮类衍生物，其作用机制有别其他抗癫痫药物，是通过与脑部中枢神经中的突触囊泡蛋白结合来抑制患者兴奋神经传递介质释放，从而发挥抗癫痫作用。而且，左乙拉西坦具有加好的药物代谢动力学特点，通过口服即可较快吸收，生物利用度在95%以上，通过肾脏排泄，不经过肝脏，不具备肝酶诱导性，与其他抗癫痫药物发生相会作用的几率小。研究提示，左乙拉西坦在部分性癫痫发作、全面性癫痫发作中均获得了良好的治疗效果［17］。除单药治疗外，添加治疗是抗癫痫中常见的治疗方式之一。已有较多研究采用左乙拉西坦作为辅助治疗药物与奥卡西平联合治疗癫痫发作，并取得了良好的功效［18-19］。

本研究将左乙拉西坦联合奥卡西平治疗和奥卡西平单药治疗的女性部分性癫痫发作患者进行了对比，结果显示，采用左乙拉西坦联合奥卡西平治疗的患者有效率明显高于采用奥卡西平单药治疗的患者，提示左乙拉西坦和奥卡西平联合用药能够提高治疗效果，这是因为二者联合用药增强了抗癫痫作用，从而取得了良好的临床疗效。癫痫发作、肝酶诱导类抗癫痫药物等多种因素均对会导致癫痫患者骨代谢异常及骨密度下降。而且调查显示，女性癫痫患者比起男性癫痫患者骨质问题的发生率更高［20］。本次研究发现，采用左乙拉西坦联合奥卡西平治疗的患者治疗前后血钙、血磷无明显变化，碱性磷酸酶则有所上升，但与采用奥卡西平单药治疗的患者比较并无显著性差异；采用左乙拉西坦联合奥卡西平治疗的后腰2～4 椎骨、Ward 三角区、股骨颈患者治疗后均明显下降，股骨大转子骨密度无显著变化，且与奥卡西平单药治疗的患者比较无明显差异。分析认为，抗癫痫药物的肝酶诱导作用是导致患者骨密度及骨代谢紊乱的主要原因。而奥卡西平恰好具备这一点。奥卡西平经患者肝脏代谢，在此期间会激活肝细胞色素P-450 酶，导致25-羟基维生素D增多。而分解代谢25-羟基维生素D 则会增加钙吸收，进而导致骨质系统问题。但左乙拉西坦并无肝酶诱导性，因此左乙拉西坦联合奥卡西平治疗女性部分性癫痫发作并不会增加患者的骨质问题。另外，采用左乙拉西坦联合奥卡西平治疗的患者不良反应与奥卡西平单药治疗无显著性差异，可见左乙拉西坦联合奥卡西平不会增加药物的毒副作用。

左乙拉西坦和奥卡西平联合治疗女性部分性癫痫发作能够显著改善治疗效果，对患者骨代谢和骨密度影响小，且不良反应少，建议在临床推广应用。