阿仑膦酸钠联合雌激素对绝经后骨质疏松症患者的有效性及 骨密度水平的影响

邢佳振，石 磊，张许萌，赵 强

（1.北京市大兴区中西医结合医院药剂科，北京 100076；2.首都医科大学附属北京安贞医院药事部，北京 100029）

骨质疏松是一种随着年龄增长，发病率逐渐增高的骨骼系统疾病，根据发病原因，可分为原发性、继发性和特发性三种，其中原发性骨质疏松又可分为绝经后骨质疏松和老年性骨质疏松。绝经后骨质疏松主要是由于卵巢功能退化，雌激素水平下降引起的骨重建过程失衡，进而导致骨强度降低、骨弹性减弱及骨脆性增加的代谢性骨疾病［1-2］。目前治疗骨质疏松以药物治疗为主，主要有甲状旁腺激素、氟化物等促骨形成药物，雌激素、双磷酸盐类等抑制骨吸收药物和维生素D、钙剂等改善骨质量药物三类［3-4］。其中，阿仑膦酸钠作为第三代双磷酸盐类药物，可有效抑制骨吸收，促进成骨细胞增殖分化，增强骨密度，可有效预防骨质疏松；雌激素可有效促进骨骼系统生长发育，对骨组织具有很好的保护作用。本研究，将阿仑膦酸钠联合雌激素应用于绝经后骨质疏松治疗中，并探究其对患者激素水平、骨代谢指标及骨密度水平的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2016 年4 月～2019 年1 月在北京市大兴区中西医结合医院就诊的绝经后骨质疏松症患者150 例，根据治疗方案不同，分为研究组和对照组。纳入标准：（1）符合2017 版《原发性骨质疏松症诊疗指南》［5］的诊断标准；（2）自然绝经≥1 年，绝经年龄≥40 岁；（3）第二腰椎到第四腰椎（L2-L4）或股骨干的骨密度T 评分≤-2.5；（4）无严重腰椎揭破结构异常、创伤或手术后遗症等。排除标准：（1）合并严重心、肝、肾、肺等其他脏器疾病者；（2）合并甲状腺功能亢进、慢性肾病等骨代谢疾病者；（3）对双磷酸盐类药物有不耐受史或过敏史；（4）三个月内进行过影响骨代谢的治疗。所有患者均充分了解本研究内容，并签署治疗方案同意书。两组患者年龄、绝经时间、体重指数（BMI）、L2-L4 骨密度（BMD）、子宫内膜厚度等一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。

表1 两组患者一般资料比较

1.2 方法 对照组给予阿伦磷酸钠治疗。口服阿伦磷酸钠片（生产厂家：Merck Sharp＆Dohme Pty Ltd，批准文号：国药准字 J20130085），70mg/次，一周一次，连续6 个月。

研究组在对照组基础上给予雌激素治疗。口服雌激素片（生产厂家：惠氏制药，批准文号：国药准字H10950029）1.25g/次，一日一次，和复方醋酸甲羟孕酮胶囊（生产厂家：北京康必得药业有限公司，批准文号：国药准字H20003844），0.25mg/次，一日一次，连续6 个月。

1.3 观察指标 治疗6 个月后，比较两组患者血清性激素雌二醇（E2）、促卵泡生成素（FSH）、骨钙素（BGP）、抗酒石酸酸性磷酸酶（TRAP-5b）、骨源性碱性磷酸酶（BALP）及骨密度水平。（1）血清指标检测，E2、FSH 采用放射免疫分析（RIA）法测定，BGP、TRAP-5b、BALP均采用酶联免疫吸附实验（ELISA）法测定，所用试剂均由赛默飞世尔科技Thermo Fisher Scientific 公司生产提供，操作过程严格按照试剂盒说明书进行；（2）骨密度测定，采用前臂双能X 线骨密度测定器（生产厂家：日本松下电器公司Panasonic，产品型号：EXA-3000）测量患者L2-L4、股骨干、股骨颈、股骨大转子的骨密度值。

1.4 数据分析 采用SPSS 20.0 进行统计学分析，计量资料表示为mean±SD，采用t 检验比较，计数资料表示为［n（%）］采用χ2检验比较，P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者治疗前后血清激素水平比较 治疗前，两组患者血清E2、FSH 比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，研究组血清E2 水平明显高于对照组，FSH 水平明显低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2 两组患者治疗前后血清激素水平比较

2.2 两组患者治疗前后骨代谢标志物水平比较 治疗前，两组患者血清BGP、TRAP-5b、BALP 水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，研究组血清BGP、TRAP-5b、BALP 水平均明显低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表3。

2.3 两组患者治疗后骨密度水平比较 治疗前，两组患者L2-L4、股骨干、股骨颈、股骨大转子的骨密度值比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，研究组和对照组L2-L4、股骨干、股骨颈、股骨大转子的骨密度值均明显升高，差异有统计学意义（P＜0.05）；且研究组增加幅度明显高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表4。

表3 两组患者治疗前后骨代谢标志物水平比较

表4 两组患者治疗后骨密度水平比较（g/cm2）

2.4 不良反应发生情况 两组患者在治疗过程中未发生严重不良反应。研究组出现1 例乳腺包块，1 例轻度胃肠道不适；对照组出现1 例浅表性胃溃疡，两组不良反应比较，差异无统计学意义（χ2=0.094，P=0.759）。

3 讨论

骨质疏松是一种以骨量减少、骨强度减弱、骨组织超微结构破坏及骨脆性增加为特征的骨代谢失衡综合征。正常情况下，机体骨重建保持稳定状态，破骨细胞主导的骨吸收与成骨细胞主导的骨形成过程处于动态平衡，当骨吸收大于骨形成，骨重建的动态平衡被破坏，从而影响了骨组织正常代谢，易引起骨吸收率增高、骨吸收期延长、骨形成率降低等一系列改变，引起骨密度降低，进而导致骨质疏松［6-7］。研究发现，绝经后骨质疏松症是由于女性绝经后，体内卵巢功能下降，雌激素水平降低，而雌激素缺乏会诱发破骨细胞分化，加强骨吸收，从而导致骨重建过程失衡，引发骨质疏松［8］。临床研究发现，阿伦磷酸钠和雌激素可用于预防和治疗骨质疏松症［9-10］。罗琳［11］采用葛根素联合阿仑膦酸钠治疗绝经后骨质疏松症，结果显示，治疗后患者骨转换率及免疫因子表达明显降低，患者髋部及腰部的骨密度也显著改善。陈国仙等［12］发现低强度复合振动联合阿仑膦酸钠可明显提高绝经后骨质疏松症患者腰椎及髋部的骨密度，可用于临床治疗骨质疏松症。Almeida M 等［13］研究发现绝经后骨质疏松症患者适量补充雌激素可有效改善骨骼结构，提高骨密度。

本研究中，采用阿仑膦酸钠联合雌激素治疗的患者，血清E2 水平明显升高，FSH 水平明显降低。机体血清中E2 水平升高，表明女性卵巢分泌功能逐渐恢复，FSH受E2 的反馈调控，会随着E2 水平的升高而降低。雌激素可通过直接调节和间接调节两种机制来影响骨代谢活动［14］。直接调节主要是通过受体途径来进行调节，雌激素与雌激素受体结合，抑制破骨细胞活性，破坏破骨细胞功能，降低骨吸收；间接调节是雌激素穿过成骨细胞膜和核膜，在细胞核内与特异性核受体结合，影响调节因子表达来诱导成骨细胞增殖分化和抑制破骨细胞活性，降低骨吸收，加强骨形成［15-16］。阿仑膦酸钠是一种双磷酸盐类药物，可以与破骨细胞膜表面非水解ATP 类似物结合，抑制破骨细胞活性，还可诱导成骨细胞分泌抑制因子，降低骨吸收，骨吸收则会相对增加，促进骨形成过程趋于平衡［17-18］。阿仑膦酸钠对磷酸钙还具有较强的亲和性，可抑制骨组织羟基磷灰石结晶，阻止骨骼中钙盐流失，从而降低骨代谢率，促进骨量增加［19-20］。

本研究中，阿伦磷酸钠联合雌激素治疗的绝经后骨质疏松症患者BGP、TRAP-5b、BALP 等骨形成标志物水平均明显低于单纯阿仑膦酸钠治疗的患者。BGP是一种由成骨细胞合成和分泌的特异性非胶原蛋白，当骨转化率升高、骨吸收加快时，沉积在骨基质的BGP会进入血液循环，血清中BGP 水平则会升高，适当补充雌激素可有效降低骨转化率，从而降低血清中BGP 水平［21］。TRAP-5b 主要存在于破骨细胞和肺泡巨噬细胞中，当骨吸收时，破骨细胞分泌的TRAP-5b 会进入血液当中，骨吸收作用增强，血清中TRAP-5b 水平也会随之上升［22］。BALP 主要来源是骨和肝脏，其活性会随着年龄的增长而增强，女性绝经后，骨代谢速率会明显增强，骨吸收大于骨形成，体内BALP 的水平也会明显升高［23］。血清BGP、TRAP-5b、BALP 水平降低，表明骨吸收作用减弱，骨形成作用增强，骨质疏松症状得到缓解。临床主要以骨密度作为骨质疏松诊断、病情程度及骨折风险预测的最佳定量指标［24-25］。本研究结果还显示，联合治疗的患者L2-L4、股骨干、股骨颈、股骨大转子的骨密度值明显高于单纯阿仑膦酸钠治疗的患者，进一步说明，适当的雌激素治疗可促进骨形成。

综上所述，阿仑膦酸钠联合雌激素治疗绝经后骨质疏松症患者疗效确切，可明显改善患者激素水平，提升骨密度，值得临床推广。