基于知识图谱的不孕症中医药研究的可视化分析

邓楹君，崔楠，赵丰，晏斌，王晓甜，王海霞，郭军，黄欲晓*

(1.中国中医科学院西苑医院，北京 100091；2.北京中医药大学，北京 100029)

不孕症是一种生殖健康缺陷，根据病因可分为女性因素不孕症、男性因素不孕症和原因不明不孕症，本文主要探讨女性因素不孕症[1],以下均简称为不孕症。据流行病学调查显示，我国育龄期女性患不孕症概率为8%～17%，随着社会、生物、自然环境的变化，这一比例还在逐年增加[2]。与不孕症相关的因素主要有排卵障碍、盆腔因素、免疫因素和不明原因因素，现代医学的主要治疗方式包括药物促排卵、手术和辅助生殖技术，但促排卵治疗和辅助生殖技术存在着易出现卵巢过度刺激综合征[3]、卵巢低反应和成功率低等风险[4-6]。近年来的研究显示中医药在改善女性生殖能力、提高辅助生殖成功率和促进子代生长发育方面有一定疗效[7-8]，且在安全性方面更有优势，故本文旨在对不孕症中医药领域已有的研究进行系统化梳理，分析该领域研究热点，探索下一步的研究方向，更好地发挥中医药诊治不孕症的作用。

知识图谱是利用文献可视化软件形象地展示某学术领域的发展过程、研究热点和整体架构的一种科学计量学领域的理论方法，本文使用Citespace和VOSviewer软件，对中国知网数据库1976年1月—2020年11月中医药和中西医结合领域关于不孕症的文献进行分析，探讨该领域的研究热点，发现存在的问题，并为下一步研究提供参考。

1 资料与方法

1.1 数据来源及检索策略

检索中国知网数据库，检索时间为从1976年1月—2020年11月，检索方式为在“中医学”“中药学”“中西医结合”相关学科目录下使用主题检索，经过预检索后确定检索词为“不孕”，文献来源为学术期刊，选择所有的中文文献，将所得结果以refwork格式导出。

1.2 数据处理

①文献整理：对文献去重后进行摘要阅读，剔除与不孕症和中医药研究无关的文献。

②关键词整理：将与检索策略相关的和无实际意义的关键词剔除，包括“不孕症”“中医”“中医药”“中西医结合治疗”，将相同意义的关键词进行同义项合并，如：“活血化瘀”和“活血祛瘀”“排卵障碍”和“排卵障碍性不孕”“补肾健脾”和“健脾益肾”等。③机构名统一：将更名前的“XX中医学院”统一改为更名后的“XX中医药大学”，“中国中医研究院”统一改为“中国中医科学院”，将学院、行政部门或科室或统一调整为所属的大学或医院名。

1.3 分析方法

使用CiteSpace 5.0.R1软件和VOSviewer1.6.15软件，进行作者、机构合作网络和关键词共现分析等。时间跨度为1964—2020年，时间分区为3年。其他均为默认参数值。

2 结果

2.1 文献基本情况

共检索到文献7 608篇，去除重复发表文献和与本研究无关的文献后，实际纳入论文6 852篇，对论文发表年度情况进行统计分析，使用Excel软件绘制论文数量年度发表趋势图(见图1)，显示中医药在不孕症方面的发文数量在1980年以后逐年增长，2010年后增速明显，总体趋势符合幂增长，增长公式为y=0.424 9x1.801 9。

图1 不孕症中医药领域论文数量年度发表趋势图

2.2 作者和机构合作网络分析

图3 机构合作网络分析

图2 作者共现网络分析

2.3 关键词共现分析

将本文纳入的6 852篇文献进行关键词共现分析，经过关键词清洗合并后共得到6 234个关键词，设置出现频率>12为核心关键词，共得到关键词227个，使用VOSviewer软件绘制关键词共现图，从图4中可以看出目前不孕症的研究热点集中在多囊卵巢综合征、输卵管阻塞性不孕、免疫性不孕和子宫内膜异位症等方面导致的不孕；不孕症患者多伴有月经不调，其中以月经后期和月经量少多见。不孕症的中医病机主要有肾虚、肝郁、气滞、血瘀、痰湿；主要体质可能为痰湿质，常用中药有仙灵脾、当归、牛膝、女贞子、旱莲草、鸡血藤等；方剂有温经汤、桂枝茯苓丸，在临床治疗中各个医家拟用各种经验方针对不同的病证，如针对多囊卵巢和子宫内膜异位症的补肾活血汤和促排卵汤，针对输卵管阻塞的通管汤和针对卵巢早衰、子宫发育不良制定的助孕汤等。除单纯中药内服外，使用中成药如桂枝茯苓胶囊、定坤丹，结合针灸、埋线、中药保留灌肠、宫腔注药、输卵管通液和宫腹腔镜治疗等也是中西医结合治疗中常用的方法。

图4 关键词共现分析

2.4 关键词聚类分析

进一步对关键词进行K均值聚类分析，并使用对数似然比(LLR)方法对聚类进行标记，去除代表性低的聚类模块，共得到8个有意义的聚类，结果如图5所示。将聚类的具体信息绘制成表2，总结主要的研究方向，可以发现，#0、#1、#5、#6都是对不孕症的病因方面的研究，热点集中在多囊卵巢综合征、输卵管阻塞、月经不调和免疫性因素导致的不孕；#2是对女性生育能力评价的重要指标，#3为不孕症治疗中有代表性的中药，#4和#7为证型研究，热点集中在肝郁和肾虚两方面。

图5 关键词聚类分析图

表2 关键词聚类表

2.5 关键词时区图和关键词学科前沿突现图

绘制关键词共现时区图(图6)和关键词学科前沿突现图(图7)，分析关键词随时间变化的趋势，可以看出中医药研究不孕症热点的变化规律，在1988年以前，以传统的中医妇科理论为指导，提倡“种子必先调经”，使用补肾填精、活血化瘀和疏肝理气等治法进行人工周期调理，恢复患者正常的月经周期，达到调经种子的目的。1988年以后，随着现代医学对不孕症相关疾病研究更加深入，出现多囊卵巢综合征、输卵管阻塞、排卵障碍、子宫内膜异位症、免疫性不孕和未破裂卵泡黄素化综合征等热词，中医药在不孕症方面的研究方向也有着很大的变化，对不同类型的不孕症，中医药治疗显示出了不同的优势。如对排卵障碍性不孕症患者，使用补肾活血中药能有效改善排卵障碍性不孕症患者的性激素水平[9]，在经后期使用补肾药物促进卵泡的发育和成熟，排卵期使用活血药物促进卵泡排出[10]。需要长期用药时使用中成药较方便，如中成药定坤丹常用于多囊卵巢综合征的治疗[11]，还可与针灸、促排卵药物联用[12]。对输卵管炎性不孕症患者，中药温经祛瘀法内服和外用结合治疗能改善输卵管周围血液循环[13]，调控血清炎症因子水平[14]，减轻输卵管通液术和腔镜术后复发和粘连发生率[15]。在辅助生殖技术方面，基于脾肾阳虚水停的病机对卵巢过度刺激征(OHSS)倾向患者进行中药干预，能减少盆腔积液量，改善OHSS症状，提高移植周期妊娠率[16]。

图6 不孕症关键词共现时区图

图7 不孕症关键词学科前沿突现词图

3 讨论

本文对从中国知网导出的6 852篇文章，使用Citespace和VOSviewer软件进行可视化分析，直观地展示了40年来不孕症在中医药领域的研究现状及进展，通过分析相关内容，发现研究热点和存在的问题，有利于指导下一步的研究。

3.1 发文情况分析

从文献数量发表年度趋势图(图1)中可以看出，不孕症的发文数量呈显著上升趋势，尤其在2010年以后增长尤为明显，这与国家把中医药发展上升为国家策略，着力推动中医药振兴发展的政策相关[17]，在推进中医药科研和创新的过程中，更多的研究成果得以呈现出来。同时，还与随着社会和自然环境的变化，二胎政策放开后生育的需求增加，我国育龄期女性数量减少、女性平均生育年龄升高[18]、不良的工作环境[19]、自然环境恶化[20]和生活压力增加导致相关的内分泌疾病[21]等因素带来的女性生育力下降问题日趋严峻等因素相关。

3.2 主要研究者和机构

从作者合作网络和机构图(图2、图3)中可以看出，在不孕症方面研究较多的机构主要有南京中医药大学、湖南中医药大学、山东中医药大学、广州中医药大学、黑龙江中医药大学和成都中医药大学等机构，形成了以夏桂成、尤昭玲、庞保珍、罗颂平、刘丽、曾倩等为核心的研究团队。各个研究团队都有较高的文献产出，在临床上形成了自己的学术特色，如夏桂成提出心-肾-子宫生殖轴，强调心肾同治[22]；尤昭玲教授提出注意对月经周期、卵泡发育和子宫内膜三者之间的协调，通过补肾健脾增强卵泡功能和提高子宫内膜容受性[23]；岭南妇科基于岭南沿海多湿的地理气候特点和岭南妇女先天脾土不足、气阴两虚的体质特点，提出补益与化湿祛瘀并重的治疗原则[24]等。但总体来说均十分重视肾-天癸-冲任-胞宫生殖轴对女性排卵的调控作用，强调病证结合治疗。

3.3 中医药诊治不孕症研究变化趋势

3.3.1 中医理论更加完善

结合时区图和关键词前沿突现图(图6、图7)可以看出，中医对不孕症的认识随着时间发展更加完善，一方面是社会和自然环境的变化导致致病因素及病机的变化，另一方面则是医家与时俱进，不断开拓创新中医理论。

罗元铠教授较好地继承了《内经》的理论，提出肾-天癸-冲任-子宫生殖轴是女性生殖周期调节的核心，月经周期变化与人体的阴阳二气转化密切相关，总结为以补肾为核心的“调经、助孕、安胎”的学术思想[25]。国医大师夏桂成团队通过数据挖掘分析女性月经经期的相关数据，提出女子以“七”为基数的生命节律周期，将月经周期分为经期、经后初期、经后中期、经后末期、经间期、经前前半期、经前后半期这7个时期, 分别进行分期调节[26]。

在病机认识方面，在继承传统不孕症病机认识的基础上，近现代不孕症的病机则更加复杂，总的来说以肾虚为本，肝郁、血瘀、痰湿为标，但往往多种病理因素相互交织，多系统协同为病。在不同的不孕症类型中，肾虚血瘀证都是基本证型[27]，多同时兼夹肝郁、痰湿等证，虚实互为因果[28-30]，临床表现多样，内在病机复杂，治疗时需要考虑多方面因素，综合治疗。

相关的基础研究的开展为中医药治疗不孕症提供了更加科学的理论依据，如药理学研究证实仙灵脾、当归等药物能改善卵巢微循环、促进卵泡发育和排卵，中医方剂少腹逐瘀汤能兴奋子宫并具有镇静、抗炎等功效[31]。在多囊卵巢综合征的治疗中，中成药定坤丹可以改善体内糖代谢、降低雄激素和促进卵泡发育[11]；在盆腔炎性疾病时，使用活血化瘀和清热解毒药物中药保留灌肠治疗，能促进局部血液循环，消除慢性粘连，改善输卵管病变[32]。辅助生殖技术中，使用针刺治疗能通过细胞信息传导，调整下丘脑-垂体-卵巢轴，促进卵泡发育成熟、提高卵母细胞质量、改善排卵功能，低频脉冲电刺激某些穴位能改善子宫内膜容受性，提高胚胎着床率[33]。这些可能是中医治疗的内在作用机制。

3.3.2 辨病辨证相结合

从图6、7中可以看出，在1988年以前，应用西医诊断技术较少，传统中医药诊治不孕症主要提倡“种子必先调经”的理论，以补肾为核心治法，同时兼顾他脏，使用疏肝理气、健脾祛湿、活血化瘀等治法达到“调经助孕”的目的。而在1988年以后，随着现代医学对下丘脑-垂体-卵巢轴对女性生殖周期的调控作用认识的深入[3]，借助西医诊疗手段，使用激素检测、妇科B超检查、子宫输卵管造影和宫腹腔镜等检查，能进一步诊断多囊卵巢综合征、输卵管阻塞、卵巢早衰、子宫内膜异位症、未破裂卵泡黄素化综合征等疾病，在治疗时首当明确诊断，再进行辨证分型治疗。如多囊卵巢综合征患者以月经稀发或闭经、多毛和肥胖、伴双侧卵巢多囊性增大为主要临床特征，病变部位主要在胞宫，肾虚为基本病机，存在肾、肝、脾功能失调，并兼夹气滞、血瘀、痰湿等病理因素[34-35]，不同中医证型在生殖内分泌和代谢异常程度方面具有一定差异，如高雄激素环境与肾阴精亏虚表现较一致，肝郁型患者血清泌乳素水平会更高，脾虚痰湿型患者胰岛素水平较高等[36]，借助相关辅助检查，治疗时结合中医理论中对肾阴阳的消长规律和胞宫藏泻特点的认识，顺应阴阳变化的规律精准用药[37]，辨病与辨证相结合，标本兼治，精准用药，才能收到更好的疗效[38]。

3.3.3 综合治疗提升疗效

结合时区图(图6)可以看出，随着年代变化，在治疗方面，也赋予了不孕症中医治疗新的内涵。由于不孕症病机的复杂性和相关器质性病变的存在，有些医家提出单纯内服中药疗效有限，故积极开展外治法，如针灸、灌肠等辅助治疗，并开始重视西医促排卵药物、手术、辅助生殖技术的作用，开展中西医结合治疗，通过综合治疗提升临床疗效。

综合治疗包括中药不同剂型和用法、针灸治疗、西医治疗等方法的综合使用。如对输卵管阻塞性不孕的患者，使用口服中药联合针灸、中药灌肠和输卵管通液术的患者疗效要优于单一治疗方式，对重度的输卵管阻塞需要宫腹腔镜手术松解输卵管粘连，恢复输卵管正常组织结构，由于手术时也会引起创伤，导致粘连，配合针灸能有效解决术后粘连、再次堵塞的问题[39]。对子宫内膜异位症性不孕患者，先使用腹腔镜治疗清除恢复子宫正常生理结构，再配合中药内服、保留灌肠和离子导入等治疗，能减少术后复发，提高妊娠率[40]。在辅助生殖技术中，术前应用中药人工周期疗法改善患者整体机能，术中应用中药补肾剂能改善生殖轴功能，改善卵母细胞功能，增加子宫内膜容受性，术后应用中药补肾健脾、固冲安胎，防治先兆流产和治疗并发症[41]。在辅助生殖失败后，通过中医综合调理能尽快帮助子宫“复旧”[42]。综合治疗体现出了一定的优势。

3.4 研究热点分析

3.4.1 调理体质“治未病”

从关键词共现图(图4)中注意到中医体质是研究不孕症的重要内容之一，中医理论认为，体质是在先后天共同作用下形成的人体相对稳定的状态，不同的偏颇体质具有不同的疾病易感性，如多囊卵巢综合征患者肥胖型居多，体质多为痰湿质[43]，若在发生多囊卵巢综合征之前或疾病早期，即对患者进行体重管理，使用饮食、锻炼、情志、方药等综合管理，避免疾病的发生和发展，可预防不孕症的发生[44]。将不孕症体质研究结果应用于女性孕前保健、不孕症的诊治过程和辅助生殖前后的调理，属于中医治未病内容，既是当下的研究热点，也可能是未来不孕症防治的研究方向之一。

3.4.2 助力辅助生殖技术

从关键词共现时区图(图6)中可以看到以体外受精-胚胎移植为代表的辅助生殖技术在不孕症中医药领域出现较多，随着辅助生殖技术的成熟和普及，越来越多的不孕不育夫妻选择辅助生殖技术以达到妊娠目的，但辅助生殖仍然失败率较高，往往出现在移植中和移植后这两个阶段，失败后往往对母体造成身心双重损害。辅助生殖失败的原因主要有：子宫内膜容受性紊乱、胚胎质量差、精子异常、易栓症因素、免疫因素和代谢因素[45]。在辅助生殖前、中、后应用中医综合调理，能有效改善上述问题，提高辅助生殖成功率，已有研究证明术前服用定坤丹能改善高龄患者辅助生殖结局[46]。因此，中医药助力辅助生殖技术仍然是未来中医药诊治不孕症的研究热点。

3.5 问题和展望

综上所述，中医药诊治女性因素不孕症方面具有较好的疗效和安全性，但通过可视化分析发现目前的研究还存在着一些问题，如研究团队之间缺少深度合作交流，缺乏多中心、回访机制健全的高质量临床研究；经验类的文章较多，但无统一的标准化证型；对中医药的具体作用机制研究尚待进一步明确等。随着中医药现代化发展和循证医学理念的深入，真实世界研究可能是更适合中医药临床研究的一种方法[47]，在机制研究方面，也需要更多规范合理的实验设计揭示中医药的内在作用机制。