清热利湿、活血解毒中药治疗儿童过敏性紫癜临床疗效观察及复发特点分析

何松蔚，王俊宏，赵骞，杨燕

(1.国家儿童医学中心首都医科大学附属北京儿童医院中医科,北京100045；2.北京中医药大学东直门医院,北京100700)

过敏性紫癜(Henoch-Schonlein purpura，HSP)是一种儿童较常见的血管炎性自身免疫性疾病，临床症状以皮肤对称性可触性紫癜为主，可伴有关节炎、肾炎、消化系统受累、神经系统受累等表现。一般来说儿童HSP是一种良性、自限性疾病，通常在6～8周内缓解[1]，总体预后良好，但部分患儿可反复发作，频繁复发导致病情呈慢性化进展，严重影响患儿健康及生活质量[1-2]。同时腹型HSP复发还会增加肾脏受累的风险[3]，影响HSP长期预后。维生素D是一种脂溶性维生素，25-羟维生素D3[25-hydroxyvitamin D3,25(OH)D3]是人体内维生素D的主要存储形式，近年来，发现维生素D在调节机体免疫功能，抑制炎性反应等方面起到重要作用，与多种自身免疫性疾病如系统性红斑狼疮、类风湿关节炎等的发生发展密切相关[4-5]，但其与HSP发病及复发的相关性，尚待进一步探讨。

HSP属中医学“葡萄疫”“肌衄”范畴，现代众多医家对儿童HSP进行辨证分析，认为“湿毒内蕴”证是其重要辨证分型[6]，应用中西医结合治疗HSP，取得良好效果[7-8]。目前国内外对于儿童HSP复发影响因素及早期预防干预的研究较少，且部分研究仅针对过敏性紫癜性肾炎。本研究拟通过总结湿毒内蕴证HSP患儿临床特点，探讨HSP复发的危险因素，25(OH)D3在复发中的作用以及中药治疗对本病疗效及复发的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料

2019年11月—2020年5月，共收治初发辨证为湿毒内蕴证HSP患儿88例，其中男46例(52.3%)，女42例(47.7%)，年龄3～16岁，平均(8±3.2)岁。中药实验组及西医对照组各44例。对两组患儿的年龄和性别分布作卡方检验，差异无统计学意义(P>0.05)。

紫癜皮疹88例(100%)，伴腹痛83例(94.3%)，腹痛评分0～10分，平均(5.7±2.3)分。合并消化道出血11例(12.5%)，关节炎11例(12.5%)。治疗期间皮疹反复13例(14.8%)，腹痛反复9例(10.2%)。辅助检查：血小板值平均(376.3±101.2)×109/L，其中血小板升高69例(78.4%)，便常规潜血阳性27例(30.7%)，尿常规异常21例(23.9%)，腹部超声提示肠壁肿胀69例(78.4%)，血清25(OH)D3平均(22.2±7.2)ng/mL，其中充足12例(13.6%)，不足44例(50.0%)，缺乏32例(36.4%)。合并链球菌感染14例(15.9%)，支原体感染42例(47.7%)，幽门螺杆菌感染19例(21.6%)，过敏原阳性50例(56.8%)。应用糖皮质激素治疗80例(90.9%)，糖皮质激素起始用量>泼尼松2 mg/(kg·d)(或与泼尼松等量其他糖皮质激素)22例(25.0%)。应用清热利湿、活血解毒口服中药治疗44例(50.0%)。对两组患儿的临床表现、辅助检查、治疗等各因素分别作卡方检验，差异均无统计学意义(P>0.05)。

1.2 纳入标准

①所有纳入对象均符合2005年欧洲抗风湿联盟(EULAR)和欧洲儿童肾脏病防治委员会(ESPN)及美国风湿病协会(ACR)共同制定的HSP诊断标准[9];②所有患儿均符合中医辨证湿毒内蕴证。中医辨证标准参照《中医儿科学》[6]和《中医病证诊断疗效标准》[10]制定：即急性起病，四肢皮肤瘀点、瘀斑密布，色鲜红，可有腹部疼痛、拒按、呕吐，可有大便干或消化道出血。舌质红、苔厚腻，脉弦数或滑数。辨证至少由两位副主任(或以上)医师一致判定;③发病年龄3～18岁，且均为初发病例;④患儿家属详细知晓本研究意义，同时愿意配合本研究实施。

1.3 排除标准

①排除合并严重心、脑、肾、肺及血液系统疾病者;②钙磷代谢异常者;③近3个月有维生素D补充史。

1.4 研究方法与治疗方案

收集病例资料的人口学特征、症状体征、腹痛强度(根据Wong-Baker面部表情分级评分)、实验室检查如25(OH)D3水平、血小板值、过敏原是否阳性、腹部超声及四诊情况等。运用随机数字表法将病例随机分为实验组及对照组。对照组给予常规西医治疗，实验组除常规西医治疗外，给予清热利湿、活血解毒口服中药，两组疗程均为2周，对比两组疗效。以患儿入院接受治疗时间为起点，在发病后第2、3、4、6个月进行门诊或电话随访(总随访时间6个月)，根据过敏性紫癜复发判断标准，了解患儿是否复发。根据参考文献[11-12]及临床经验自拟复发判定标准，复发定义为：过敏性紫癜临床症状消失≥1个月后再次出现。无复发定义为：治愈后至随访期满无HSP症状出现。

按纳入标准及排除标准选择病例，共观察88例，实验组及对照组各44例。参照“儿童过敏性紫癜询证诊治建议”[13]，对照组患儿给予饮食管理，脂溶性维生素、水溶性维生素、复方氨基酸注射液静点营养支持；奥美拉唑静点抑酸；糖皮质激素(如甲泼尼龙、泼尼松等)静点或口服抑制炎症反应，一般按泼尼松1～2 mg/(kg·d)(或与泼尼松等量其他糖皮质激素)的起始剂量单次或分次给予，伴有严重消化道症状者，可增加至泼尼松5～10 mg/(kg·d)；如合并感染，选用二代头孢(如头孢呋辛或头孢美唑)或三代头孢类抗生素(如头孢哌酮或头孢曲松)静点抗感染；如合并消化道出血，选用酚磺乙胺静点止血。治疗组患儿，在上述西医治疗的基础上，给予清热利湿、活血解毒中药口服，药物组成：青黛3 g，紫草10 g，白及10 g，虎杖10 g，茵陈10 g，生薏苡仁10 g，败酱草10 g，赤芍10 g，寒水石15 g，陈皮6 g，延胡索10 g，地榆炭10 g，槐花6 g，日1剂，水煎服，分2次服。伴严重皮肤紫癜加苦参10 g，白鲜皮15 g，地肤子20 g，伴关节肿痛加忍冬藤15 g，威灵仙6 g，毒热壅盛加土茯苓15 g，白花蛇舌草15 g。中药汤剂由我院药剂科统一煎制：3～7岁患儿每次50 mL，>7岁患儿每次100 mL，每日2次。两组疗程均为2周。

1.5 疗效评价标准

参照《中医病证诊断疗效标准》[14]评定疗效。痊愈：瘀斑皮疹消失或消退面积>90%，无新皮疹，无关节疼痛、腹痛，便常规潜血阴性，尿常规正常，腹部超声肠壁肿胀消失；显效：瘀斑皮疹消退面积达50%～90%，可有少许新皮疹，无关节肿痛及腹痛、呕吐，便常规潜血阴性，尿常规正常，腹部超声肠壁肿胀消失；有效：瘀斑皮疹面积消退达20%～50%，可有部分新皮疹，无关节疼痛、腹痛、呕吐，便常规、尿常规等实验室检查好转，腹部超声肠壁肿胀减轻；无效：瘀斑皮疹面积减少<20%，或有较多新皮疹，关节痛、腹痛、呕吐等反复或加重，仍存在便潜血阳性和/或尿常规异常，腹部超声肠壁肿胀无变化或加重。总有效率(%)=(痊愈+显效)/总例数×100%。

1.6 结果判定标准

本研究结果判定遵循以下标准：将25(OH)D3水平分为三个等级：正常、不足和缺乏。25(OH)D3<20 μg/L被认定为缺乏，20～30 μg/L为不足，>30 μg/L为正常[15]。腹痛强度按Wong-Baker面部表情分级评分，分为0、2、4、6、8、10分，其中0、2分为无疼痛或轻微疼痛，4、6分为中度疼痛，8、10分为重度疼痛[16]。

1.7 统计学方法

2 结果

2.1 疗效及实验室检查结果情况

实验组总有效率为86.4%，对照组为59.1%，实验组总有效率高于对照组，两组疗效差异有统计学意义(P<0.01)，比较治疗后便潜血阳性、尿检异常及肠壁肿胀缓解情况，两组差异有统计学意义(P<0.05)，实验组优于对照组。具体疗效及实验室检查情况见表1、2。

表1 实验组与对照组临床疗效比较(例)

表2 实验组与对照组实验室检查情况比较(例)

2.2 复发情况

88例患儿中，在随访期间复发23例(26.1%)，症状消失1～2个月内复发18例，2～4个月内复发4例，4～6个月内复发1例，总复发率26.1%。实验组复发率13.6%，对照组复发率38.6%，实验组复发率低于对照组，两组复发率有统计学差异(P=0.014)，具体复发情况见表3。

表3 实验组与对照组复发情况比较(例)

2.2.1 可能导致复发的诱因

可能的诱因包括呼吸道感染2例(8.7%)，劳累2例(8.7%)，饮食诱因4例(17.4%)，无明确诱因15例(65.2%)。

2.2.2 生存函数

2.2.2.1 Kaplan-Meier单因素分析

对患儿年龄、性别、病程、初发时临床表现、实验室指标、糖皮质激素用药情况、是否口服中药等因素作生存曲线，单因素分析后发现病史≥2周、初发时无关节肿痛、缓解期25(OH)D3缺乏，缓解期25(OH)D3水平较急性期降低、未口服中药治疗为HSP复发的独立危险因素，见图1。图1a可见病史≥2周的HSP患儿较病史<2周者更容易复发，差异有统计学意义(P<0.05)；图1b结果显示初发时无关节肿痛患儿较有关节肿痛者更容易复发，差异有统计学意义(P<0.01)；图1c可见缓解期25(OH)D3缺乏患儿更容易复发(P<0.01)，中位复发时间2个月；图1d可见缓解期25(OH)D3水平较急性期降低者更容易复发(P<0.01)，中位复发时间4个月；图1e可见未口服中药治疗患儿更容易复发(P<0.01)。

图1 患儿部分临床特点与复发情况生存曲线

2.2.2.2 Cox多因素回归分析

对所有因素进行Cox回归分析，发现未口服中药治疗、初发无关节肿痛、治疗期间无腹痛反复、缓解期25(OH)D3水平较急性期下降、过敏原阳性为HSP复发危险因素(P<0.05)。根据风险比，口服中药患儿复发风险为未口服者的20.7%，有关节肿痛患儿复发风险为无关节肿痛者的10%，缓解期血清25(OH)D3水平较急性期降低患儿复发风险为不降低者的5.521倍，过敏原阳性患儿复发风险是阴性者的3.948倍，见表4。

表4 各影响因素分布情况及Cox回归分析[例(%)]

3 讨论

儿童HSP确切的发病机制及复发原因目前尚不完全清楚，可能是多种环境因素与遗传因素相互作用的结果[17]。HSP虽有一定自限性，但频繁复发影响患儿长期预后及生活质量。因此了解和把握HSP复发的影响因素，及时预测和干预本病复发，显得尤为重要。本研究收集HSP湿毒内蕴证患儿临床特征，进行Kaplan-Meier单因素分析发现：病史≥2周、初发时无关节肿痛、缓解期25(OH)D3缺乏、缓解期25(OH)D3水平较急性期降低、未口服中药治疗为HSP复发的独立危险因素；Cox多因素回归分析发现：初发时无关节肿痛、治疗期间无腹痛反复、缓解期25(OH)D3水平较急性期下降、过敏原阳性、未口服中药治疗为HSP复发的危险因素。

西医治疗儿童HSP，总体以对症支持、祛除病因等为主要方向。糖皮质激素的应用，可快速抗炎，缓解消化道症状及关节炎等，但对肾脏损害发生及HSP复发的预防效果甚微[13]，且药物副作用大，不宜长期应用。中医药治疗儿童HSP疗效明确，副作用小，可补西医常规治疗之不足，与西药配合，可谓相得益彰。大量临床研究表明，中西医结合治疗儿童HSP在改善症状，缩短病程，调节免疫功能，预防复发等方面均具有一定优势[18-23]。杨洪涌[24]自拟消风除湿汤为基本方治疗“内蕴湿热”型HSP，取得良好疗效。马立明[25]以以疏风清热为法，兼顾凉血解毒，治疗风盛血热型HSP，疗效显著，并有效减少复发。李兴波[26]运用凉血祛风法治疗40例单纯型过敏性紫癜，观察组在西医治疗基础上给予凉血祛风中药，总有效率显著高于对照组，复发率低于对照组。

中医学认为，HSP多由感受外邪或饮食不节诱发，加之小儿脾常不足，湿邪内生，郁而化热，热郁于经，积而成毒，迫血妄行，瘀血阻络，而见皮肤瘀点、瘀斑，湿热毒瘀阻滞气机，壅塞胃肠，则见腹痛、呕吐、消化道出血，流注肢体、关节，则见局部肿痛，活动受限。明·吴昆提出“无热不斑，无湿不疹”之说，研究发现HSP中医辨证以湿毒内蕴证最常见[6]。对于儿童HSP复发，湿热病机亦起到关键性作用，湿热毒邪缠绵不祛，导致本病反复难愈。本研究治疗湿毒内蕴证HSP，采用清热利湿，活血解毒法中药，方中青黛清热解毒，紫草清血分之热，二者为君药，共凑清热凉血消斑之功效。茵陈、薏苡仁、虎杖、败酱草、寒水石共为臣药，可清热泻火，利湿活血。陈皮理气行滞，延胡索行气止痛，气畅血通，疼痛自除。白及、地榆炭、槐花共为佐药，收敛止血，与赤芍相伍，达止血不留瘀之功效。诸药合用，共凑清热利湿、活血解毒之效用。本研究对比中西医结合治疗实验组和单纯西医治疗对照组临床疗效，发现实验组近期疗效明显优于对照组，随访6个月，实验组复发率明显低于对照组。单因素及多因素分析均显示，HSP病情初发时，应用中药治疗患儿更不容易复发，远期预后好。中西医结合治疗HSP值得在临床进一步推广，中药治疗HSP无论是在改善近期疗效，还是在预防疾病复发方面，均具有一定的助益和价值。

近年来发现，维生素D在免疫调节方面有重要作用[27]，如诱导细胞分化、抑制细胞增殖、调节细胞因子、调控其他激素等。25(OH)D3循环浓度相对稳定，被认为是反映维生素D水平的最准确指标[28]。诸多国内外前期研究表明，HSP发病及复发与T淋巴细胞功能改变、B淋巴细胞多克隆化、免疫球蛋白异常分泌等因素相关，而维生素D可调节Th1/Th2平衡，影响Th17免疫偏移、抑制B细胞分化增殖，抑制免疫球蛋白分泌[29-31]，持续低水平25(OH)D3，可能与HSP的发病和复发有关。本研究中单因素分析发现，缓解期25(OH)D3缺乏为HSP复发的独立危险因素，多因素分析发现，缓解期25(OH)D3水平较急性期下降，为HSP复发的危险因素，说明监测25(OH)D3水平，观察其变化趋势，对预测HSP的复发有一定意义。

本研究单因素分析发现，病史≥2周的HSP患儿更容易复发。苏远婷等[32]也报道过类似结果，称首次发病病程长(>1月)是HSP复发的危险因素。因此对病史相对较长患儿，在治疗和随访中应予以更多重视。多因素分析还显示，过敏原阳性为HSP患儿复发的危险因素。过敏原种类繁多，如吸入性过敏原：真菌、蒿类花粉、尘螨[33]，食物类过敏原：牛奶、鱼类和虾蟹等[34-35]。HSP患儿摄入的食物进入消化道之后会被氨基酸、甘油以及单糖等转化为能量，很多食物因缺乏相应酶而无法被机体完全消化，以多肽或其他分子形式进入肠道，并被视为外来物质而识别，继而引起免疫反应，产生食物特异性IgG，与食物分子结合之后形成免疫复合物，诱发Ⅲ型变态反应[36]，可能导致HSP复发。

本研究单因素及多因素分析发现，初发时不伴关节肿痛的HSP患儿更容易出现复发，关节肿痛为HSP复发的保护因素。此结论与以往研究有所不同，如Calvo-RíoV[37]报道，HSP首次发病出现关节症状患者后期更容易出现复发；胡向东[38]、郑芳[39]则报道称，关节肿痛症状对HSP复发并无明显意义。可见关节肿痛与HSP复发的关系存在争议，尚待扩大样本量，进行高质量的临床实验进一步探讨。

综上所述，应用清热利湿、活血解毒中药治疗儿童湿毒内蕴证HSP，有利于改善近期疗效及预防远期复发。同时，在诊治HSP湿毒内蕴证患儿时，应关注病史≥2周、无关节肿痛、治疗中无腹痛反复、缓解期25(OH)D3水平较前降低、缓解期25(OH)D3缺乏及过敏原阳性等因素，加强监测随访，警惕具有相关因素患儿病情复发可能。鉴于本研究样本量有限，且研究对象仅限于湿毒内蕴证HSP患儿，结论是否可推广至其他证型，尚待进一步临床研究证实。