调和营卫法治疗早发性卵巢功能不全的临床研究

付文静，韩凤娟，徐佳越，左冬冬

(1.黑龙江中医药大学，黑龙江 哈尔滨 150040；2.黑龙江中医药大学附属第一医院，黑龙江 哈尔滨 150040)

POI患者出现的血管舒缩症状可能与围绝经期综合征妇女临床症状产生机制类似。由于妇女体内激素水平改变，影响去甲肾上腺素、5-羟色胺等神经递质的代谢，使体温调节中枢调定区域变窄，神经元对核心温度的细微变化更为敏感，进而出现产热和放热过程的频繁发作，临床表现为妇女的潮热、汗出等症状[3]。目前，现代医学对于POI的治疗主要集中在激素补充治疗方面，在治疗过程中需随访、评估患者的不良反应、调整用药方案，对患者的禁忌症和依从性有较高要求；选择性5-羟色胺再摄取抑制剂和去甲肾上腺素双重再摄取抑制剂可针对性治疗血管舒缩失调引起的临床症状，但伴随明显的恶心、呕吐和嗜睡症状[4]；新兴的免疫、干细胞、基因编辑等方法仍处于研究阶段[5]。

诸多医学研究报道证实，中医药治疗POI临床效果满意。本研究应用调和营卫法，以《伤寒论》桂枝汤为主，可广泛应用于妇科诸多疾患中，如闭经、经断前后妇女的潮热、汗出等症状，均可在辨证的基础上运用调和营卫法治疗，随证加减，每获良效[6-7]。坤宁安由名老中医王秀霞教授等确立，以调营卫、和阴阳为治法总纲，在临床中辨证治疗早发性卵巢功能不全、卵巢早衰及围绝经期综合征患者，临床症状改善良好。现将坤宁安治疗POI的临床研究报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2019年9月—2020年11月就诊于黑龙江中医药大学附属第一医院妇科门诊的POI患者共60例，随机分为观察组和对照组，每组各30例。对照组年龄(35.29±2.43)岁，病程(10.10±3.07)周；观察组年龄(36.43±2.18)岁，病程(9.87±3.17)周。两组患者在年龄、病程等基线资料方面经统计学分析均无统计学意义(P>0.05)。

1.2 诊断标准

1.2.1 中医诊断标准

参照中华中医药学会发布的《中医妇科常见病诊疗指南》[8]及本研究实际情况拟定。①月经紊乱(经量过少、周期不规律)、稀发甚至闭经者；②全身症状以潮热、汗出为主者；③伴或不伴失眠、疲乏、情绪波动等。

1.2.2 西医诊断标准

参照中华医学会妇产科学分会2017年发表的《早发性卵巢功能不全的临床诊疗中国专家共识》[9]及本研究实际情况拟定。①年龄<40岁；②至少2次血清基础FSH>25 U/L(在月经周期第2～4天，或闭经时检测，2次检测间隔4周)；③月经改变(月经量少，月经周期缩短、延长、不规律，闭经等)。

FPGA内部的主要逻辑如图5所示，主要有3大部分，总线通信与缓冲逻辑、CPU状态标志判断逻辑和产生CPU中断逻辑。总线通信与缓冲逻辑负责与CPU的总线进行通信，并且将数据缓冲下来，对于控制输出的数据通过仲裁逻辑仲裁输出给输出锁存器，对于2个CPU同步的数据根据切换、仲裁与中断指令与CPU进行双向通信；CPU状态判断逻辑接收两个CPU的工作状态信号，根据正常与否通知切换开关，切换开关控制仲裁逻辑进行仲裁切换；进行仲裁切换之前，与另外一个正常CPU中断通信，通知该CPU同步跳转。

1.3 纳入标准

①符合上述中医、西医诊断标准者；②FSH在25～40 U/L者；③依从性好，对本次研究内容及意义有较好认知者；④近3个月未服用过雌、孕激素或其他类固醇激素者；⑤签署知情同意书者。

1.4 排除标准

①年龄>40岁者；②由染色体异常、手术、放疗、化疗引起的卵巢功能不全者；③由其他内科疾病引卵巢功能异常者；④由于药物或手术引起卵巢功能下降及衰竭者；⑤有肝、肾、血液系统、心脑血管等严重内科疾病者；⑥正在或近2个月内参加其他临床试验者；⑦未签署同意书者。

1.5 治疗方法

1.5.1 对照组

芬吗通(生产厂家：荷兰Abbott Biologicals B.V；国药准字：H20150345)：每盒28片，粉色片与黄色片各14片，前两周口服粉色片(2 mg 17β-雌二醇)，后两周口服黄色片(2 mg 17β-雌二醇+10 mg地屈孕酮)，闭经患者于入组当日开始口服，稀发和(或)量少者于月经第1天开始口服，服用完1盒随即开始下一个周期用药，28 d为1个治疗周期,连续循环服用3个周期。

1.5.2 观察组

在对照组的基础上加服中药汤剂。予坤宁安加减，组方:桂枝15 g，柴胡10 g，龙骨(先煎)30 g，牡蛎(先煎)30 g，首乌藤30 g，合欢皮20 g，柏子仁10 g，丹参20 g，香附20 g和茯神15 g。服药方法：每日1剂，早晚饭后30 min口服，连续治疗3个周期。随证加减：情绪波动较大者，加香附10～15 g或浮小麦20～30 g；月经即将来潮者，加益母草10 g，泽兰10 g；自汗甚者,加黄芪15～30 g，白术15 g；失眠甚者，加远志10 g，酸枣仁10 g；疲乏甚者,加党参10～20 g，山药15～30 g。

1.6 观察指标

1.6.1 血清性激素指标

分别于治疗前后检测患者的血清激素水平。治疗前：月经量少者在月经第2～4天检测血清FSH、LH、E2值，月经稀发者入组即可检测；治疗后：均于治疗周期结束后第一次自然月经来潮第2～4天检测FSH、LH、E2值；符合采血时机者，取空腹静脉血10 mL，运用化学发光免疫分析试剂盒检验。

1.6.2 中医证候积分

参照《中医妇科学》《中药新药临床研究指导原则(试行)》[10]及本研究实际情况，制定中医证候评分表，舌象、脉象仅作为参考指标，均不计入评分表。由研究人员在治疗前和治疗后分别对患者的中医证候积分进行评估。评分内容分为主症和次症，主症为月经周期、月经量、潮热、汗出，按照患者临床症状严重程度，从轻到重依次评为0、2、4、6分；次症为失眠、疲乏和情绪波动，按照患者临床症状严重程度，从轻到重依次评为0、1、2、3分。主症次症得分之和为该患者的中医证候积分，总分为33分，得分越高提示临床症状越严重。

1.7 临床疗效判定标准

以中医证候积分疗效为主进行疗效判定，采用尼莫地平法计算。无效：N<30.0%;有效：30.0%≤N<70.0%;显效：70.0%≤N<95.0%;治愈：N≥95.0%。总有效率为治愈率、显效率和有效率之和。

疗效指数(N)=(治疗前积分-治疗后积分)/治疗前积分×100%

1.8 统计学方法

运用SPSS 25.0统计学软件，计量资料自身前后比较采用配对样本t检验，组间比较采用独立样本t检验；等级资料符合正态分布用t检验，不符合正态分布采用非参数(秩和)检验；P≤0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 中医证候积分比较

治疗前两组中医证候积分比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后两组中医证候积分水平较治疗前均下降，并且观察组低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)，结果见表1。

表1 两组治疗前后中医证候积分比较分)

2.2 临床疗效比较

对照组总有效率73.33%，观察组总有效率86.67%，观察组有效率高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，结果见表2。

表2 两组临床疗效比较(例)

2.3 血清激素水平比较

治疗前两组血清激素水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后两组血清激素水平较治疗前均有改善，并且观察组改善情况优于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)，结果见表3。

表3 两组治疗前后血清激素水平比较

3 讨论

POI根据首发症状的不同，散见于“月经不调”“不孕症”“血枯”“妇人脏躁”等范畴。《素问·上古天真论》中指出:“女子七岁，肾气盛，齿更发长；二七天癸至，任脉通太冲脉盛，月事以时下……七七任脉虚，太冲脉衰少，天癸竭，地道不通，故形坏而无子也”，可知肾气充盛与否在女子月经及孕育中起关键作用。国医大师夏桂成常以清心为主辅以滋肾[11]，以恢复“心-肾-子宫轴”的阴阳平衡；罗颂平教授以调补肾中阴阳为主，常用左归丸改善卵巢免疫性损伤[12]；崔晓萍教授循子宫藏泄有司之能，经后期以滋阴养血填精为主，经前期以温肾助阳暖宫为主，恢复女子正常月经周期中阴阳消长的变化规律[13]。

《素问·阴阳别论》有云：“阳加于阴谓之汗”，卫气失其顾护营阴之职，见病汗之营卫不和，然“卫强”不尽然为外邪加之，体内阴阳失和之时，亦可呈现“营弱卫强”之象。女子产育哺乳，阴血数损，肾中精气不足，肾阴亏虚，心火偏亢，阴阳升降失调，心之液外泄发为潮热汗出；肝肾同源，肾精亏损，肝阴亦亏，阴不制阳而致肝木太过，偶郁而化火，迫津外泄而导致潮热汗出；加之女子素性善郁易怒，肝气郁结或升泄太过亦导致潮热汗出；然妇女常受生理及社会关系的复杂因素影响，病机虚实夹杂，表现亦呈多样化。故在早期常以“营卫阴阳失调”为主要病机。营阴与卫阳不和，腠理不固，进而引起妇女潮热、汗出等症状。坤宁安立足于POI妇女营卫阴阳失和的基本病机，采“桂枝汤”调和营卫阴阳之法而不泥于其方药。方中桂枝取调和营卫之意，使营阴行于脉中，卫阳开合有度；配质重之龙骨、牡蛎平潜肝阳、安神定志，兼有滋阴潜阳、固涩收敛之意；柴胡疏肝解郁兼散郁火；茯神入心经宁心安神、柏子仁入肾经滋补阴血，二药为伍以交通心肾；首乌藤与合欢皮相须为用，解郁养血安神；少佐丹参、香附，活血通络、调畅气血。宗调营之法，安神补益为辅，少佐活血通脉，以期调整妇女阴阳失衡的病理状态，恢复“阴平阳秘，精神乃治”的生理状态。现代药理实验证实，桂枝可影响下丘脑前列腺素E2的含量，实现对体温的双向调节作用[14]；柴胡[15]、牡蛎[16]均有调节免疫的作用；柏子仁[17]、首乌藤[18]可改善睡眠；桂枝[19]及丹参[20]对神经系统具有保护作用；丹参酮ⅡA对血管内皮的保护作用与雌激素类似[21]；桂枝[14]、合欢皮[22]、香附[23-24]均有抗焦虑和抗抑郁的作用。

上述研究表明，坤宁安运用调和营卫以和阴阳之法联合芬吗通，可有效降低POI患者的卵泡刺激素及促黄体生成素，改善患者的低雌激素状态，对改善卵巢功能和缓解POI患者的临床症状有积极作用，值得临床推广及机制的进一步研究。