左氧氟沙星仿制药与原研药用于非重症社区获得性肺炎的疗效及安全性回顾性对比研究

陈嘉宁 王匀 张慕华 李维 邓晓玮 陈群芳

CAP 是指在医院外患上的感染性肺实质炎症,包括有明确潜伏期病原体感染而在入院后潜伏期内患病的肺炎患者,该症在感染性肺炎中十分常见,我国CAP发病率约5.7%［1］。目前多采取抗生素治疗,左氧氟沙星是治疗CAP 的主要药物,其属于喹诺酮类抗生素,对肺炎支原体、肺炎链球菌、革兰阳性球菌和阴性杆菌等成人CAP 常见的致病菌有较强作用,特别是对大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、铜绿假单胞菌等致病菌对左氧氟沙星则具有高度敏感性,适用于合并基础疾病的CAP 患者。有关专家指导意见推荐对于考虑病毒性肺炎合并细菌感染时,针对CAP 的抗菌药物选择单用呼吸氟喹诺酮类如莫西沙星、左氧氟沙星。左氧氟沙星原研药最早于1993 年在日本上市,我国近年来有多种左氧氟沙星仿制药上市,在仿制药的应用过程中需保证药物质量和疗效与原研药一致,但以往研究多将健康受试者作为研究对象,可能导致药代动力学参数不同于病理条件下而产生差异,因此基于真实病理条件下对仿制药的疗效和安全性进行评价有重要作用。以下将对比左氧氟沙星仿制药和原研药对非重症CAP 患者的疗效和安全性,采取回顾性分析法,选择2019 年1 月～2020 年11 月确诊为非重症CAP 患者124 例为研究样本进行对比观察,现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾性分析2019 年1 月～2020 年11 月124 例确诊为非重症CAP 患者的病历资料,根据用药种类不同分为仿制组和原研组,各62 例。仿制组男38 例,女24 例；年龄20～99 岁,平均年龄(68.11±16.05)岁；痰培养阳性30 例；平均体温(37.23±0.95)℃。原研组男36 例,女26 例；年龄25～93 岁,平均年龄(67.16±14.06)岁；痰培养阳性34 例；平均体温(37.25±1.02)℃。两组患者一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。见表1。纳入标准：符合中华医学会等制定的《成人社区获得性肺炎基层诊疗指南(2018 年)》［2］及《成人社区获得性肺炎基层合理用药指南(2020 年)》［3］中非重症CAP 的诊断标准,包括：①社区发病。②新近出现的咳嗽、咳痰或原有呼吸道疾病症状加重,伴或不伴脓痰、胸痛、呼吸困难及咯血；发热；肺实变体征和/或闻及湿性啰音；外周血白细胞计数(WBC)<4×109/L 或>10×109/L,伴或不伴细胞核左移。③胸部影像学检查显示新出现的斑片状浸润影、叶或段实变影、磨玻璃影或间质性改变,伴或不伴胸腔积液。所有患者均签署知情同意书,经医学伦理委员会批准,遵循《赫尔辛基宣言》所述的医学伦理准则。排除标准：肝肾功能严重异常,合并慢性肺部疾病,包括肺血管炎、肺结核、肺水肿、肺栓塞、肺部良恶性肿瘤、肺嗜酸性粒细胞浸润、肺感染性肺间质心肌病；妊娠期、哺乳期女性患者；对大环内酯类、头孢菌素类、喹诺酮类药物过敏患者；重症获得性肺炎患者；治疗期间合并使用其他抗菌药物患者。

表1 两组一般资料对比(n,)

表1 两组一般资料对比(n,)

注：两组对比,P>0.05

1.2 方法 仿制组采取仿制盐酸左氧氟沙星注射液(宜昌人福药业有限责任公司,国药准字H20133219,规格：5 ml∶0.5 g,单价：2.15 元/支)治疗,静脉滴注,500 mg/次,q.d.。

原研组采取原研左氧氟沙星氯化钠注射液［商品名：可乐必妥,第一三共制药(北京)有限公司,国药准字H20020636,规格：100 ml∶左氧氟沙星0.5 g 与氯化钠0.9 g,单价：92.16 元/袋］治疗,静脉滴注,500 mg/次,q.d.。

两组均采取同一种超低密度的一次性使用聚氯乙烯输液器［浙江京环医疗用品有限公司,国械注准20153661919］,给药时间≥90 min,输液护理人员工龄≥5 年,输液后24 h 内密切观察并记录患者ADR 情况,同时临床药师根据1994 年国家食品药品监督管理局、国家药品不良反应监测中心参照因果关系判断方法(UMC)制定的不良反应关联性评价准则及2017 年美国卫生及公共服务部常见不良事件评价标准(CTCAE)5.0 版对ADR 进行跟踪评价,上报至省不良反应监测中心。两组均以7～10 d 为1 个疗程。

1.3 观察指标及判定标准 对比两组患者临床疗效、痰培养转阴率、退热时间、住院时间、炎性因子水平、安全性和治疗成本。疗效判定标准：患者咳痰、咳嗽、发热症状完全消失,体征正常,WBC正常,痰培养阴性,胸部影像学检查正常为治愈；临床症状和体征明显好转,WBC 正常,痰培养菌群减少或阴性,胸部影像学检查间质性改变改善,肺部斑片状影缩小≥80%为显效；临床症状和体征部分好转,WBC 未恢复正常但低于治疗前,痰培养菌群减少,胸部影像学检查间质性病变有改善,斑片状影缩小50%～79%为有效；临床症状和体征未改善,病情加重,WBC、痰培养、胸部影像学检查均未改善为无效。总有效率=(治愈+显效+有效)/总例数×100%。炎性因子包括CRP、PCT。成本效果比(cost-effectiveness ratio,C/E)是将成本与效果有机结合,表示产生单位治疗效果时所需的成本,其目的在于寻得达到一定治疗效果时成本最低的治疗方案。增量成本效果比(incremental cost-effectiveness ratio,△C/△E),指的是每增加一个单位效果所需增加的成本或费用,该比值越低则该方案的实施意义越大［4］。

1.4 统计学方法 采用SPSS20.0 统计学软件处理数据。计量资料以均数±标准差()表示,采用t检验；计数资料以率(%)表示,采用χ2检验。P<0.05 表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床疗效、痰培养转阴率对比 两组总有效率对比,差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。仿制组痰培养转阴率为93.33%(28/30),与原研组的97.06%(33/34)对比,差异无统计学意义(χ2=0.495,P=0.482>0.05)。

2.2 两组退热时间、住院时间、炎性因子水平对比 两组住院时间、首次及末次CRP 水平对比,差异无统计学意义(P>0.05)；仿制组退热时间短于原研组,首次及末次PCT 水平均低于原研组,差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

2.3 两组治疗成本-效果分析 仿制组C/E 低于原研组,且△C/△E 为195.07。见表4。

2.4 两组不良反应发生率对比 原研组不良反应发生率低于仿制组,差异有统计学意义(P<0.05)。见表5。

表2 两组临床疗效对比 ［n(%)］

表3 两组退热时间、住院时间、炎性因子水平()

表3 两组退热时间、住院时间、炎性因子水平()

注：与原研组对比,aP<0.05

表4 两组治疗成本-效果分析

表5 两组不良反应发生率对比［n(%)］

3 讨论

非重症CAP 可分为典型和非典型肺炎,典型肺炎致病原以肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、金黄色葡萄球菌、肺炎克雷伯菌等肠杆菌科菌、卡他莫拉菌等为主,非典型肺炎则以肺炎衣原体、军团菌、流感病毒、呼吸道合胞病毒等非典型病原体为主,由于诊断CAP 时采取痰培养检查至少需要3 d,因此患者感染后无法早期明确病原学诊断,因此临床多采取广谱抗生素进行经验性治疗［5-7］。积极合理的抗菌治疗能降低CAP 病情恶化风险,临床推荐一经发现可疑CAP 症状和体征,用药前应及早留取合格的标本送病原学检查,在入院4 h内需采取经验性抗菌治疗,从而促进患者病情稳定,缩短住院时间。左氧氟沙星作为第三代呼吸喹诺酮类药物,具有肺部组织浓度高、广谱抗菌能力强的优势,可覆盖常见的流感嗜血杆菌、革兰阴性杆菌、肺炎链球菌以及非典型病原体,对常见的呼吸系统感染有显著效果,包括支气管炎急性发作、CAP、鼻窦炎等［8］。

可乐必妥最早为日本原研药品,我国研制的仿制药力求在剂量、安全性、品质、对疾病的治疗目的方面与原研药一致,在治疗成本上仿制药更有优势,对仿制药与原研药的疗效差异和安全性进行评价,明确其是否存在相互替代性,有利于仿制药的推广和节约医疗成本,更可提升我国的仿制药质量和制药行业的整体发展水平,保证公众用药安全有效。本次研究结果显示：两组总有效率、痰培养转阴率、住院时间、首次及末次CRP 水平对比,差异无统计学意义(P>0.05)；两组退热时间、首次及末次PCT 水平对比,差异有统计学意义(P<0.05)。原因分析为：左氧氟沙星仿制药和原研药对病原体的清除能力相近,其主要对DNA 异构酶产生作用,用药后可阻断呼吸道和肺部细菌增殖,从而提高抗菌活性,并降低耐药几率,但是本研究样本量小,存在个体差异。此外,左氧氟沙星具有较强的组织穿透力,可在体液中广泛分布,静脉滴注后可迅速渗透到肺部组织,抑制肺炎链球菌、革兰阴性菌和非典型病原体等增殖,并可控制肺部组织炎症损伤,提高患者临床疗效［9,10］。在用药安全性方面,原研组不良反应发生率1.61%明显低于仿制组17.74%,差异有统计学意义(P<0.05)。在左氧氟沙星药品说明书中有明确记录,其主要不良反应以呼吸系统、消化系统、皮肤及其附件损害为主,具体表现为呼吸困难、恶心、皮疹、瘙痒、荨麻疹等［11,12］。本研究大部分患者在停药或采取减量的情况下可自行好转,个别须对症处理后得到缓解。而左氧氟沙星仿制药的皮肤和软组织不良反应几率要高于原研药,具体表现为荨麻疹、瘙痒、皮疹等,以往研究有国产左氧氟沙星致皮疹和横纹肌溶解症的报道,因此合并低钾血症、存在肾功能障碍的患者需慎用左氧氟沙星仿制药［13］。有研究认为［14］,国产左氧氟沙星存在严重的不良反应事件,如史蒂文斯-约翰逊综合征(stevens-johnson syndrome,SJS),本研究发现1 例严重ADR,考虑患者存在头孢过敏史,其与过敏体质是否存在相关性有待考证。因此,在治疗时应严格把控使用指征及特殊人群用药剂量,调整并控制给药速度。在治疗成本方面,仿制组C/E 低于原研组,且原研组与仿制组对比,每增加1%的有效率(一个单位治疗效果),原研组需要多花费195.07 元,说明仿制药比原研药更具经济优势。

综上所述,左氧氟沙星仿制药与原研药治疗非重症CAP 的疗效相近,仿制药的不良反应风险更高,以皮肤和软组织不良反应为主,可见SJS 等严重ADR 报道,但仿制药治疗费用更低,可减少患者医疗成本。本研究的不足在于样本量少,病种单一,今后将完善病种,扩大样本量的研究以验证结论。