中医药维持治疗肺癌临床研究的Meta分析

王田田 刘文琴 张刘凡 程 俊*

1.湖南中医药大学，湖南 长沙 410007；2.重庆市中医院，重庆 400021

维持治疗是基于Goldie and Coldman假设和Day模型，指恶性肿瘤患者经过一线规定标准化疗方案的治疗后，疾病达到控制的患者继续使用药物治疗以延续和强化疗效的治疗手段[1]。关于肺癌患者的维持治疗，目前西医以化疗药物及靶向药物为主，但由于毒副反应、价格昂贵以及基因检测阴性无确切疗效等问题导致其维持治疗进入了瓶颈期。如何让肺癌患者的维持治疗方案安全、有效且能普遍接受，是目前研究的热点。中医药在我国悠久的历史以及广泛的群众基础，且中医药治疗让肺癌患者达到“改善症状、带瘤生存、提高生活质量”的疗效已得到了患者及国内外同行的认可[2]。这一思想与维持治疗“防止复发转移、优化治疗效果”的思路不谋而合。因此开展中医药在肺癌维持治疗领域的研究是对综合治疗的有利补充，但目前有关中医药维持治疗尚无明确的客观评价。本研究旨在利用Meta分析对中医药维持治疗肺癌的临床研究进行客观地统计、评价及分析，从而准确定位中医药在肺癌维持治疗阶段的临床作用，以期为临床提供参考。

1 资料与方法

1.1 文献来源 应用计算机在中国知网、万方、维普、Pubmed、CBM等数据库，检索2009年1月1号至2020年5月30号公开发表的有关中医药维持治疗肺癌的随机对照试验，对筛选出的文献查找全文。以中医药( traditional Chinese drug)、中医(traditional Chinese medicine，TCM)、中药(Chinese herbs)、肺恶性肿瘤、肺癌(lung cancer)、维持治疗(maintenance therapy)等为检索词。检索词运用结合自由词与主题词的方式进行检索，并使用相关的自由词、款目词进行联合检索，对于不同的数据库进行相关调整，所有检索策略通过多次预检索后确定。

1.2 纳入标准

1.2.1 研究类型 公开发表的有关于临床研究的随机对照试验(RCT)，不论是否采取盲法及分配隐藏。

1.2.2 研究对象 以下每项均需符合：①入选病例诊断均为肺癌(包括各种类型)，且有病理和(或)细胞学诊断和(或)影像学检查支持；②完成一线化疗；③一线化疗疗效评估分别为CR(完全缓解)、PR(部分缓解)、SD(病变稳定)，且体力状态评分较好；④年龄、性别无特殊限制；⑤中医证型无特殊限制；⑥病人本人知情同意。

1.2.3 干预措施 符合其一即可：①治疗组-单纯使用中医药疗法(包括针灸等非药物治疗方式)与对照组-仅观察随访/给予安慰剂/单纯西医相关治疗(对症治疗、支持治疗、放疗、化疗、靶向治疗)。②治疗组-对症治疗/最佳支持治疗+中医药疗法与对照组-对症治疗/最佳支持治疗。③治疗组-放疗/化疗/靶向治疗+中医药疗法与对照组-放疗/化疗/靶向治疗(两组放疗/化疗/靶向治疗方案需保持一致)。

1.2.4 结局指标 包含其一即可：PFS/KPS/DCR/RR。

1.3 排除标准 符合以下任意一项者排除：①中医药作为部分或阶段性干预措施而无法进行统计处理的临床研究；②少数民族医药的相关文献，比如藏医药、苗医药；③雷同、重复发表的文献；④资料信息不完善或无法提取的文献。

1.4 文献质量评价 依照Cochrane协作网偏倚风险评估工具对RCT进行质量评价[3]，包括6个方面：①随机分配方法；②分配方案隐藏；③盲法(研究对象、治疗方法实施者、研究结果测量者、针对每一项研究结果评估)；④结果数据的完整性(针对每一项研究结果评估)；⑤选择性报告研究结果；⑥其他偏倚来源。纳入研究均有两个研究员独立交叉核对，对于同一研究产生分歧，二人反复讨论后决定。

1.5 数据分析

1.5.1 统计资料分析 运用Cochrane协作网提供的RevMan 5.4进行Meta分析。对于连续变量采用标准化均数差值(SMD)，二分类变量采用比值比(OR)，二者均使用同心值比(95%可信区间，CI)表示。异质性检验采用P值、卡方检验处理，异质性用I2值评价。当I2值≤50%，提示研究间具有同质性，采用固定效应模型进行Meta分析，若I2值>50%，说明各研究之间具有异质性，应分析产生异质性的原因，或依据可能引发异质性的因素(试验结局评价时点不同、干预措施不同等)对相关数据进行亚组分析。

1.5.2 敏感性分析 通过逐一排除可能对研究结果有影响的研究后，重新进行Meta分析，再与之前的结果相比较。本研究将在全部入选文献与单个文献之间行敏感度分析；随机效应模型与固定效应模型之间进行敏感度分析。

1.5.3 发表性偏倚分析 采用Cochrane手册针对RCT的偏倚风险评价工具[4]进行评价。

2 结果

2.1 文献检索结果 依据文献检索策略，共检索出323篇相关文献，去重并经过阅读其标题及摘要后初筛有94篇，通读全文后排出不符合纳入标准的文献后最终纳入文献44篇[5-48]。具体文献筛选流程见图1，纳入文献的相关资料见表1。

表1 纳入文献相关资料

2.2 纳入文献的质量评价 纳入的44项研究中，其中16项[6,12,16,18,19,21-24,29,31,34,36,39,44,48]采用随机数字表法，4项[5,9,13,37]采用随机信封法，1项[20]采用随机抽签法，1项[38]采用随机分组表，14项[7,8,11,15,17,25,27,30,32,33,35,40,41,47]仅提及采用随机方法但未提及具体方法，8项[10,14,26,28,42,43,45,46]未使用随机方法；仅3项[29,31,48]提到并通过密闭信封法恰当地实施了分配隐藏；1项研究[48]提及采用单盲法；26项研究[1-4,6,10,12,14-16,19,20,22,23,25-28,30,32,34-36,38,39,41-44,48]数据完整，17项研究[5,7-9,11,13,18,21,24,29,31,33,37,40,45-47]提及减员人数并对减员的原因描述详细，其余1项研究[17]未提及数据完整性；纳入的研究均无法获取研究计划书，未能判定是否选择性报告研究结果；纳入的研究其他偏移均不清楚。总体研究质量36项[1-9,11-13,15-25,27,29-41,44,47-48]为B等，其余8项[10,14,26,28,42-43,45-46]均为C等，无A等，提示研究总体质量水平不高。具体各试验的方法学质量评价结果如图2所示。

2.3 Meta分析结果

2.3.1 PFS 34项研究[5,7-11,13-19,21-24,26-28,30-36,40-42,45-48]比较了治疗组与对照组的PFS。每项研究中PFS定义均为从患者纳入临床试验开始到发现疾病进展或者患者死亡的时间。对于到截止时间肿瘤尚未有进展或死亡的患者及失访的患者，将PFS日期算到截止时间最后一次疗效评估。

2.3.1.1 中位PFS 其中17项研究[5,8,10,11,13,14,16,18,21-23,28,32-34,46-47]分析中位PFS(其中2项[10,46]同时分析平均PFS)，具体见表2。由于中位PFS未提供均数差，不能使用连续性变量资料的Meta分析，在此对以上17项研究做描述性定性分析。上述研究中样本最大量为78例，最小样本量为37例。其中4项[8,21,28,32]干预措施为中医药+对症治疗与对症治疗、2项[16,33]干预措施为中医药与对症治疗、1项[47]干预措施为中药与安慰剂，结果均提示治疗组优于对照组，且差异具有统计学意义；2项[22,23]干预措施为中医药与单药化疗，仅刘苓霜[22]研究结果提示治疗组优于对照组，差异具有统计学意义；余8项[5,10,11,13,14,18,34,46]干预措施为中医药与随访观察，其中2项[18,46]差异无统计学意义，余6篇均提示治疗组优于对照组。总体而言，17项研究中除3项外，其余研究均提示治疗组优于对照组(P<0.05)，且差异具有统计学意义，可以认为使用中医药维持治疗能提高肺癌患者的疾病无进展生存期。

2.3.1.2 平均PFS 19篇[7,9,10,15,17,19,24,26-27,30-31,35-36,40-42,45-46,48]分析平均PFS，共1319例肺癌患者，其中治疗组686例，对照组633例。异质性检验采取卡方检验，P<0.00001，I2=95%，说明上述研究存在异质性，采用随机效应模型及亚组分析。依据干预措施不同分为5个组，即中医药与观察随访组、中医药与对症治疗组、中医药+对症治疗与对症治疗组、中医药与单纯化疗组、中医药+化疗与单纯化疗组，对各组分别进行数据分析。由图3可知，中医药与观察随访组(SMD=2.68，95%CI=1.53～3.83，效应量检验Z=4.58，P<0.00001)、中医药与对症治疗组(SMD=3.66，95%CI=0.86～6.54，效应量检验Z=2.56，P=0.01)、中医药+对症治疗与对症治疗组(SMD=1.97，95%CI=0.33～3.61，效应量检验Z=2.35，P=0.02)、中医药+化疗与单纯化疗组(SMD=1.77，95%CI=1.50～2.04，效应量检验Z=12.74，P<0.00001)，这四组Meta分析均提示治疗组与对照组PFS差异具有统计学意义，治疗组患者PFS明显高于对照组，可以认为使用中医药维持治疗能提高肺癌患者的疾病无进展生存期。但中医药与单纯化疗组(SMD=0.00，95%CI=-1.81～1.81，效应量检验Z=0.00，P=1.00)Meta分析提示治疗组与对照组PFS差异无统计学意义，治疗组患者PFS与对照组无明显差异，说明单纯中医药维持治疗与维持化疗相比，在肺癌患者的疾病无进展生存期方面无明显优势。

表2 中位PFS相关文献

敏感性分析发现，切换固定效应模型与随机效应模型未见明显差异，逐一剔除单个研究研究其所得结果，发现I2波动在95%～96%，提示敏感性好。发表性偏倚分析中，RevMan 5.4所绘制的关于PFS的漏斗图中两边散点不对称(见图4)，提示漏斗图不对称，可能存在发表偏倚。

2.3.2 KPS 纳入的文献中共有33项研究报道了KPS活动状态评分。每项研究均采用对比治疗前与治疗后Karnofsky活动状态评分标准[49]进行评定；其中KPS评分提高≥10分以上为升高，减少≥10分以上为下降；提高或减少<10分者为稳定。有效为提高+稳定。其中1项研究[35]KPS评分使用数值均数±标准差表示，无法获得具体病例数，故予排除。最终纳入可评估研究32项。

32项研究[5,6,8-12,16,18-21,23,24,26,27,30-34,37-46,48]共2167例肺癌患者，其中治疗组1129例，对照组1038例。异质性检验采取卡方检验，P=0.75，I2=0%，说明上述研究同质性较好，采用固定效应模型分析。由图5可知，合并效应量OR=3.25，95%CI =2.63～4.02，效应量检验Z=10.95，P<0.00001，差异具有统计学意义(P<0.01)。说明治疗组和对照组患者KPS差异具有统计学意义，治疗组患者KPS明显高于对照组，可以认为中医药维持治疗能够提高肺癌患者的生活质量。

敏感性分析发现，固定效应模型与随机效应模型之间均未见明显差异，逐一剔除单个研究所得结果，对最终的结果影响无较大差别，敏感性好。发表性偏倚分析时，RevMan 5.4所绘制漏斗图中两边散点对称(见图6)，提示漏斗图对称，各研究可能不存在发表偏倚。

2.3.3 DCR 纳入的文献中共有13项研究[6,9,14,19-21,25,28,29,35,38.39.44]报道了DCR，其中6项[6,19-21,25,35]用WHO实体瘤疗效评价标准[49]，7项[9,14,28,29,38,39,44]采用RECIST实体瘤评价标准[50]。实体瘤稳定率DCR=[(CR+PR+SD)/总例数]×100%。

13项研究共929例肺癌患者，其中治疗组468例，对照组461例。异质性检验采取卡方检验，P=0.60，I2=0%，说明上述研究同质性较好，故采用固定效应模型分析，结果显示(见图7)：合并效应量OR=3.11，95%CI=2.33～4.15，效应量检验Z=7.68，P<0.00001，差异具有统计学意义(P<0.01)。说明治疗组和对照组的患者DCR差异具有统计学意义，治疗组患者DCR明显高于对照组，可以认为中医药维持治疗能提高肺癌患者的实体瘤稳定率。

敏感性分析发现，固定效应模型与随机效应模型之间均未见明显差异，逐一剔除单个研究，对最终的结果影响无较大差别，敏感性好，提示13项研究的结果具有统计学意义，结果可靠。发表性偏倚分析时，RevMan 5.4所绘制漏斗图中两边散点不对称(见图8)，提示漏斗图不对称，各项研究间可能存在发表偏倚。

2.3.4 RR 纳入的文献中共有13项研究[6,9,14,19-21,25,28,29,35,38，39，44]报道了RR，其中6项[6,19-21,25,35]采用WHO实体瘤疗效评价标准[49]，7项[9,14,28,29,38,39,44]采用RECIST实体瘤评价标准[50]。实体瘤有效率RR=[(CR+PR)/总例数]×100%。

13项研究共929例肺癌患者，其中治疗组468例，对照组461例。异质性检验采取卡方检验，P=0.59，I2=0%，说明上述研究同质性较好，故采用固定效应模型分析，结果显示(见图9)：合并效应量OR=2.08，95%CI=1.51～2.87，效应量检验Z=4.48，P<0.00001，差异具有统计学意义(P<0.01)。说明治疗组与对照组的患者实体瘤有效率差异具有统计学意义，治疗组患者的有效率显著高于对照组，可以认为中医药维持治疗能提高肺癌患者的实体瘤有效率。

敏感性分析发现，固定效应模型与随机效应模型之间均未见明显差异，逐一剔除单个研究，对最终的结果影响无较大差别，敏感性好，提示13项研究的结果具有统计学意义，结果可靠。发表偏倚分析时，RevMan 5.4所绘制漏斗图中两边散点不对称(见图10)，提示漏斗图不对称，各项研 究间可能存在发表偏倚。

3 讨论

循证医学是21世纪公认的临床研究中最高级别的研究证据。随机对照实验(RCT)是指导临床、评价疗效的最严谨、最客观的研究方案，应用meta分析RCT研究，能真实反应实验结果的客观性，为循证医学服务。目前有关中医药对肺癌维持治疗的近期及远期疗效已有不少文献进行实验设计，验证了中医药在肺癌维持阶段有明确的疗效，但缺乏客观的循证医学证据证明中医药的临床疗效。因此本研究利用Meta分析对相关临床研究进行客观地系统评价，从而准确定位中医药在肺癌维持治疗阶段的临床作用，以期为临床提供参考。

3.1 研究的疗效分析 本研究共纳入了44项关于中医药维持治疗肺癌的RCT研究，通过RevMan 5.4软件进行Meta分析，结果提示通过比较治疗组与对照组肺癌患者的Karnofsky活动状态(KPS)、无进展生存期(PFS)、实体瘤稳定率(DCR)以及实体瘤有效率(RR)，除了单纯使用中医药的治疗组与单纯化疗的对照组患者PFS无明显差异外，余采用中医药手段进行维持治疗的治疗组的各结局指标皆明显高于对照组，且差异均具有统计学意义。提示中医药在肺癌患者维持治疗阶段能有效地改善患者的生活质量，提高患者的疾病无进展生存期、实体瘤稳定率以及实体瘤有效率。

3.2 研究的局限性 本研究纳入了44项RCT研究，其中样本量最大为120，最小仅有27，总体而言样本量较少；经过文献质量评价，由于多数试验未采取盲法或对随机方法描述不详细等，无A级文献，影响文献的质量；44项研究中几乎没有阴性结果，考虑存在发表偏倚；关于结局指标的选择，肿瘤研究中十分看重总生存期(OS)，但由于相关文献较少，且具体资料不全，故未进行meta分析，是此研究的不足之处。因此上述问题在一定程度上会影响全面评估本研究结果的可靠性、正确性及真实性。

3.3 研究意义及对未来的研究启示 通过对44项研究进行meta分析，尽管存在发表性偏倚及文献质量评价偏低的问题，但本次研究结果所提示的中医药维持治疗对肺癌患者在改善患者生活质量、提高患者无进展生存期、实体瘤稳定率及有效率方面均优于单纯使用西医维持治疗，还是能够为临床研究及诊疗提供一定的循证医学证据。期待日后的研究能合理设计实验、实施多中心合作、增大样本量、提高操作可靠性、收集真实数据、详细精准的报道关于中医药维持治疗肺癌的临床随机对照实验研究，从而提取更高质量的实验结果，为验证中医药维持治疗肺癌的临床疗效提供更可靠、更高质量的循证医学证据。

中医药作为中国古代的主流医学，至今仍然是我国传统医学的代表，并逐步以更科学、更规范、更严谨的姿态发展，在恶性肿瘤治疗方面取得了疗效平稳、毒副反应低等效果，开展中医药“多重疗效、辨证施治”与西医“针对性强、部位精准”相结合的诊疗思路，以达到最终延长肺癌患者生存期及改善患者生活质量的目标，是肺癌患者维持治疗的可取疗法，其前景可期。