熄风化痰通络汤治疗老年缺血性脑卒中患者临床观察*

韦辉燕，徐玉婷，杨丽燕，符文雄

海口市中医医院，海南 海口，570216

缺血性脑卒中即急性脑梗死，是目前最常见的脑血管疾病，其发病率在所有急性脑血管疾病中高达70%，具有高致残率、高死亡率的特点［1］。部分老年人患高脂血症、糖尿病等慢性疾病，因此是缺血性脑卒中的高发人群。本病病机复杂，目前认为脑血管供血障碍，脑组织缺血缺氧为本病的关键病机。受到医疗条件限制及发病时间限制，内科保守干预仍是本病的主要手段，以抗血小板、调脂、营养神经联合应用的方案是目前临床治疗的基础，但不少患者经治疗后仍可引发诸多神经系统后遗症而影响患者日常生活［2］。炎症反应存在于急性脑梗死疾病全程，是导致急性脑梗死发病且影响预后的重要因素，进而引发高凝状态及神经功能损伤。因此减轻炎症反应是本病治疗的重点，但机体炎症反应机制复杂，不同药物作用靶点有所差异［3］。本病属于“中风病”范畴，痰浊、瘀血困阻是发病的基础，肝阳化风则是重要诱因，风邪夹杂痰瘀上扰清窍而发病，临床证型以风痰瘀阻型为主。本研究以熄风化痰通络汤治疗老年急性脑梗死（风痰瘀阻证）患者，临床疗效显著，现报道如下：

1 资料与方法

1.1 临床资料选择2018年1～9月在海口市中医医院就诊的老年缺血性脑卒中（风痰瘀阻型）患者93例，按照随机数字表法分为观察组（47例）和对照组（46 例）。观察组中男27 例，女20 例；年龄（60～74）岁，平均（67.82±6.09）岁；病程（3～16）h，平均（7.61±1.79）h；基础病：高脂血症19 例，冠心病8 例，糖尿病11 例，高血压9 例；梗死面积＜5 cm232例，5～10 cm215例。对照组中男26例，女20 例；年龄（61～75）岁，平均（68.14±6.37）岁；病程（4～14）h，平均（7.94±1.65）h；基础病：高脂血症 17 例，冠心病 7 例，糖尿病 12 例，高血压 10 例；梗死面积＜5 cm233例，5～10 cm213例。两组临床资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 西医诊断标准符合西医脑梗死诊断标准[4]：1）患者多有脑动脉硬化病史，突发意识不清，肢体功能障碍，口眼歪斜；2）行头颅CT 可见局灶性缺血灶。

1.3 中医诊断标准属中医风痰瘀阻证型［5］：1）主症：患者突发跌扑摔倒，偏瘫，口舌歪斜；2）次症：饮水发呛，胸闷痰多，头部刺痛，舌暗红苔白厚腻，可见瘀斑，脉细弦。

1.4 纳入标准纳入：1）符合老年缺血性脑卒中中西医诊断标准者；2）年龄60 岁以上者；3）均为初次治疗且均告知研究风险并签署知情同意书者，本研究经医学伦理会审核（20171102）。

1.5 排除标准排除：1）对治疗药物过敏者；2）存在脑出血、颅内感染、肝性脑病、颅内肿瘤等疾病者；3）语言障碍或精神障碍无法配合研究者；4）肝肾功能障碍者。

1.6 治疗方法所有患者保持呼吸道通畅，低流量吸氧。

1.6.1 对照组 胞磷胆碱钠胶囊（齐鲁制药，批号 ：20170913，20180907，规格 ：200 mg/粒），200 mg/次，每日3次，口服。硫酸氢氯吡格雷（乐普制药，批号：20170624，20180519，规格：75 mg/粒），75 mg/次，每日1 次，口服。阿司匹林肠溶片（北京太洋药业，批号：20171108，20180716，规格：100 mg/粒），100 mg/次，每日1 次，口服。依达拉奉注射液（国瑞制药，批号：20170818，20180625，规格：10 mg/支）30 mg+0.9%氯化钠注射液（科伦制药，批号：20171108，20180716，规格：250 mL/瓶）250 mL，每日2次，静滴。

1.6.2 观察组 在对照组基础上口服熄风化痰通络汤，药物组成：天麻15 g，钩藤15 g，天南星9 g，地龙9 g，葛根15 g，当归9 g，川芎9 g，川牛膝20 g，水蛭9 g，三七6 g，甘草3 g。上述药物由浙江中医药大学中药饮片公司生产，由海南省海口市中医医院中药房统一提供，每日1 剂，水煎分2次服用，每次150 mL。

两组均治疗2 周。治疗过程中根据患者基础病及并发症选择用药，病情好转后指导患者尽早开始康复训练。

1.7 观察指标

1.7.1 NSE、BDNF 水平 采用酶联免疫吸附测定法测定血清神经元特异性烯醇化酶（neuron specific enolase，NSE）及脑源性神经生长因子（brain-derived nerve growth factor，BDNF）水平。NSE正常值：＜16.3 ng/mL。

1.7.2 MMP-9、LPA、Hcy 水平 采用放射免疫测定法检基质金属蛋白酶9（matrix metalloproteinase-9，MMP-9），采用酶联免疫吸附试验法测定溶血磷脂酸（lysophosphatidic acid，LPA）、同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）水平。MMP-9 正常值：40～100 μg/L，Hcy正常值：5～10 μmol/L。

1.7.3 hs-CRP、Fib 水平 采用酶联免疫吸附试验检测超敏C 反应蛋白（high-sensitive C-reactive protein，hs-CRP）、采用 14626 型全自动血凝仪（法国STAGO 公司）检测纤维蛋白原（fibrinogen，Fib）水平。hs-CRP正常值：0～3 mg/L，Fib正常值：2～4 g/L。

1.7.4 ADL、NIHSS 评分 采用日常生活能力评分（ability of daily living score，ADL）［6］评价患者日常生活能力，该量表包括患者日常生活中常见的10 方面内容，总计100 分；采用NIHSS 评分［7］评估患者神经功能病情分级，分值越高提示神经功能损伤越严重；项目包括穿衣裤、转移床椅、上厕所、爬楼梯、步行、自身修饰、洗澡、进餐、大小便失禁等。

1.7.5 临床疗效 根据文献［8］制定临床疗效评价标准，治愈：神经功能评分（neurofunctional score，NIHSS）较治疗前降低，降幅 91%以上；显效：NIHSS 评分已较前降低，降幅不小于46%，但不大于90%；有效：NIHSS 评分降幅不小于18%，但不大于45%；无效：治疗后NIHSS评分未见明显变化，降幅不足18%。

1.7.6 不良反应 观察不良反应发生情况，主要包括胃肠道反应、肝功能异常、皮疹、肾功能异常，发生严重不良反应时及时给予药物干预并退出研究。

1.8 统计学方法采用SPSS 21.0软件进行数据分析，计量资料以> 表示，采用t检验，计数资料采用χ2检验；P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 NSE 及BDNF 水平两组治疗前NSE 及BDNF水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后两组NSE水平较治疗前降低，BDNF则较前升高，差异有统计学意义（P＜0.05）；治疗后观察组NSE 水平低于对照组，BDNF 高于对照组（P＜0.05）。见表1。

2.2 MMP-9、LPA及Hcy水平两组治疗前MMP-9、LPA、Hcy水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后两组MMP-9、LPA、Hcy 水平较治疗前降低（P＜0.05）；治疗后观察组MMP-9、LPA、Hcy 低于对照组（P＜0.05）。见表2。

2.3 hs-CRP、Fib 水平两组治疗前hs-CRP、Fib水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后两组hs-CRP、Fib 较治疗前降低（P＜0.05）；治疗后观察组hs-CRP、Fib 低于对照组（P＜0.05）。见表3。

2.4 临床疗效观察组治愈22 例，显效9 例，有效 12 例，无效 4 例，总有效率 91.49%（43/47）；对照组治愈 16 例，显效 11 例，有效 7 例，无效 12 例，总有效率73.91%（34/46）。两组比较差异有统计学意义（P＜0.05）。

2.5 不良反应观察组不良反应发生率19.15%（9/47），其中肝功能异常4例，胃肠道不适3例，肾功能2 例；对照组不良反应发生率为15.22%（7/46），其中肝功能异常 3 例，胃肠道不适 2 例，肾功能1 例，皮疹1 例。两组不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。

表1 两组NSE及BDNF比较（）

表1 两组NSE及BDNF比较（）

注：*表示与同组治疗前比较，P＜0.05；△表示与观察组治疗后比较，P＜0.05

治疗后8.06±0.73*6.39±0.64*△组别观察组对照组例数47 46 NSE（ng/mL）治疗前27.42±4.32 27.09±4.51治疗后12.17±2.45*16.31±3.73*△BDNF/（μg/L）治疗前4.35±0.46 4.27±0.51

表2 两组MMP-9、LPA及Hcy水平比较（）

表2 两组MMP-9、LPA及Hcy水平比较（）

注：*表示与同组治疗前比较，P＜0.05；△表示与观察组治疗后比较，P＜0.05

组别观察组对照组治疗后6.53±1.34*8.94±2.49*△例数47 46 MMP-9（mg/L）治疗前327.35±48.47 329.26±47.51治疗后197.81±29.27*261.24±38.32*△LPA（mg/L）治疗前2.27±0.52 2.17±0.46治疗后0.78±0.21*1.39±0.37*△Hcy（μmol/L）治疗前14.10±3.35 14.25±3.60

表3 两组hs-CRP、Fib水平比较（）

表3 两组hs-CRP、Fib水平比较（）

注：*表示与同组治疗前比较，P＜0.05；△表示与观察组治疗后比较，P＜0.05

组别观察组对照组Fib（g/L）治疗后2.92±0.43*4.07±0.65*△例数47 46 hs-CRP（mg/L）治疗前30.98±6.69 31.71±6.94治疗后9.42±2.07*15.83±4.94*△治疗前6.43±1.83 6.18±1.76

3 讨论

缺血性脑卒中好发于老年人，以动脉粥样硬化为病理基础，目前认为自由基损伤、炎性介质激活、血管内皮功能损伤等因素均被证实与本病关系密切，其中又以炎症反应最为重要，且相关研究也最为成熟［9-10］。研究表明，发病后缺血半暗带可发生联级炎症反应，加重神经损伤，早期溶栓有助于缺血灶血供的快速恢复，但溶栓对时间窗有较高要求，且并发脑出血风险较大，导致临床应用较局限［11］。因此通过内科保守干预以促进病情康复仍是目前临床的主要治疗措施，尽可能提高其疗效已成为神经内科研究的热点。

脑组织供血供氧中断是本病发生的关键机制，脑组织缺血缺氧时血脑屏障遭到破坏，目前认为炎症反应存在于疾病全程，hs-CRP 对于炎症评估有较高的应用价值。研究表明颈动脉粥样硬化患者体内hs-CRP 水平高于健康人，而当斑块脱落引起急性脑梗死时hs-CRP 水平可进一步升高，可加速自由基及兴奋性氨基酸合成，是急性心脑血管事件发生的独立危险因素［12-13］。Fib 是人体凝血系统的重要物质，血管内皮损伤时机体呈现高凝状态，表现为Fib 数值升高，是缺血性脑卒中发生的危险因素，并且可影响溶栓疗效［14-15］。

LPA 在磷脂酸代谢中发挥着重要作用，可影响氧自由基通路而参与氧化应激反应，从而加重脑组织损伤。血浆LPA 可结合G 信号蛋白偶联受体，经正反馈作用而引起血小板功能活化，加快内皮细胞损伤，并参与动脉粥样硬化的形成及发展［16］。周卉芳［17］发现急性脑梗死患者LPA 水平高于健康人群，患者发病15 天内LPA 水平呈现先升高后低的趋势，符合此类患者神经功能损伤及修复的特点，但观察组（联合丹参注射液）治疗后各时间点数值更低，结果提示丹参注射液有助于改善炎症反应，而调节LPA 水平则是其关键机制，早期应用可有效降低LPA水平，有助于康复。

多项研究表明，Hcy 参与动脉粥样硬化形成，并且与急性心脑血管事件的发生风险率呈现正相关［18-19］。MMP-9 是临床常见的基质金属蛋白酶家族，当处于激活状态时可促使斑块纤维帽主要成分降解，可加速血管平滑肌细胞迁移、增殖，并可破坏血脑脊液屏障，加速斑块破裂，从而使脑梗死患者病情恶化［20］。有研究表明［21］，MMP-9 水平提高是评估脑梗死病情加重的重要依据。本研究治疗后观察组 MMP-9、LPA、Hcy 水平低于对照组，与国内外其他研究结果相一致。

NSE 是机体所需重要的烯醇化酶，脑组织缺血缺氧时血脑屏障遭到破坏，NSE 蛋白被大量释放到血液中，且随着病情进展呈现逐渐升高趋势［22］。BDNF 在维持神经元正常生理功能方面发挥着重要作用，缺血性脑卒中患者的BDNF 水平升高，可能与其神经保护作用相关［23-24］。本研究结果显示，治疗后观察组血清NSE 水平低于对照组，BDNF则更高，神经功能改善更显著。

本病隶属于“中风”范畴，好发于老年人，其研究最早可追溯至《黄帝内经》时期，该病病机复杂，历代医家亦有独到见解。《黄帝内经》认为肾元亏虚是发病基础，王清任则强调瘀血致病，认为气虚血瘀是中风病的发病关键。《本草新编》则强调痰瘀在致病中的地位，提出“中风未有不成痰瘀者也”。可见随着古代医家对于中风病的研究不断深入开展，痰瘀在致病中的地位已得到确认。老年人脏腑功能逐渐衰退，脾虚则痰浊不化，且气虚无力推动血行又可加重瘀血，最终导致痰瘀胶着，可因情志不调、饮食不节而引动风邪，风为百病之长，夹杂痰瘀上扰清窍而发病。笔者认为急性期当以祛风化痰、化痰化瘀为治则，此时不宜擅用峻猛补益之品。熄风化痰通络汤是治疗本病的常用方，方中天麻平肝潜阳，熄风止痉，善于祛除体内外各种风邪，为全方君药；钩藤清肝平肝，与天麻合用共奏平肝潜阳、熄风止痉功效；天南星消肿化痰，加强全方化痰功效；地龙、川芎、水蛭合用共奏行气破血化瘀功效，其中地龙还可加强全方熄风之力，上述药物合为臣药；川牛膝补益肝肾、化瘀，标本兼顾；葛根健脾生津，促进脾胃功能修复；三七、当归均具有补益功效，使全方化瘀不伤正，并使化瘀之力大增，与葛根为佐药；甘草调和诸药。

本研究观察组患者被给予熄风化痰通络汤，治疗后其ADL评分高于对照组，NIHSS评分水平低于对照组，总有效率明显高于对照组；不良反应方面，观察组总发生率与对照组比较差异无统计学意义，证实了其安全性。熄风化痰通络汤作用机制复杂，主要包括以下方面［25-27］：1）熄风化痰通络汤可减轻机体炎症反应，降低hs-CRP、MMP-9、Hcy等多种促炎性反应相关因子水平，从多靶点入手抑制炎症反应，进而保护血管内皮，预防病变进一步发展；2）熄风化痰通络汤中水蛭、当归、三七等活血药有助于改善微循环，并可抑制炎症渗出，减轻氧化反应；3）熄风化痰通络汤的神经保护功能可能较复杂，本研究主要从炎症反应入手证实了中药对于患者神经细胞的保护作用，但该作用是通过直接保护神经还是通过减轻炎症反应而达到促进神经功能修复尚不明确，有待于进一步研究证实。