166 例胃癌术后化疗患者症状群内前哨症状的调查

夏超，段培蓓，杨玲，杨丽萍，韩斯璇，王阿芹

（1.南京中医药大学 护理学院，江苏 南京210023；2.南京中医药大学附属江苏省中医院a.肿瘤内科；b.护理部；江苏 南京210029）

胃癌是常见的恶性肿瘤， 居消化道恶性肿瘤发病率之首[1]，严重危害人类身心健康。 据全球肿瘤流行病学统计[1]，2018 年全球新增胃癌例数约为103.4万，新增死亡例数约为78.3 万，分别位于恶性肿瘤新增发病率第5 位、死亡率第3 位。胃癌发病率有明显的地域差异性，其中东亚地区胃癌发病率最高，主要集中在中国；2015 年我国胃癌新发病例约为40.3万例，位于我国恶性肿瘤发病率第2 位；新增死亡病例约为29.1 万例，位于死亡率的第3 位[2]。胃癌首选手术治疗，同时辅以化疗，患者经历着各种生理和心理的症状困扰，且症状多以“集群”形式出现[3]。Dodd等[4]在2001 年提出“症状群”的概念，后症状群逐渐被关注。文献计量学研究显示，国内外肿瘤患者症状群的研究多集中于症状群的分类研究； 症状群干预研究相对较少，多为单症状干预的集合，未能体现症状群整体干预优势[5]。 由于缺乏症状群干预的切入点，Jean 等[6]在研究中首次提到了“前哨症状”的概念，即症状群中起指示和标志作用的症状。有少量研究认为肿瘤症状群内前哨症状应具备敏感性、 重要性、普遍性、驱动性等特征，可以促发其他症状的产生或加重[7]。 目前国内外肿瘤患者症状群内前哨症状研究文献较少，仅有的数十篇文献，且多集中在乳癌、肺癌患者的前哨症状研究，采用主成分分析法、Logistic 回归分析、Pearson 相关分析、 预测分析及LCS 建模分析进行统计分析。 其中LCS 模型方程的构建，结合症状出现时间、潜在严重度变化、以及症状之间的关系进行研究，将出现较早并能预测、促进其他症状发生的症状定义为前哨症状[8]，方法更为科学。而胃癌患者症状群前哨症状研究鲜有报道。本研究在课题组前期研究基础上[9-10]，采用前瞻性纵向研究的方法， 通过调查胃癌患者化疗期各症状首发时间并分析各症状群内症状发生的关联关系， 确定各症状群内的前哨症状， 并探讨不同特征胃癌术后化疗患者前哨症状评分上的差异， 为胃癌患者症状评估、 探索性前哨症状干预及个性化症状群管理提供一定的参考。

1 对象与方法

1.1 研究对象 采用方便抽样方法， 选取2019 年1—11 月入住江苏省中医院肿瘤内外科病房的胃癌术后化疗患者作为研究对象。 纳入标准：（1）病理学检查诊断为原发性胃癌并手术治疗；（2）术后行化疗；（3）年龄18～80 周岁，能进行语言沟通；（4）知情并自愿参加本研究。 排除标准：（1）有严重认知功能障碍或精神疾病；（2）合并有严重的心、脑、肾等脏器功能障碍。 剔除标准：（1）治疗期间死亡；（2）自行退出调查。 本研究已通过江苏省中医院伦理委员会伦理审查（2019NL-021-02）。 根据预实验测算结果，在确定样本量时将标准差定为0.8，本次调查的保证精确程度定为95%，概率度为Zα=1.96，允许误差范围为δ=0.13，根据样本量计算公式n=（Zα*σ/δ）2[11]得出样本量为146，考虑到10%的失访率，最终确定样本量为151 例。1.2 研究工具

1.2.1 一般资料调查表 自行编制， 包括2 部分。（1）人口学资料：包括性别、年龄、婚姻状况、职业、文化程度、医疗支付方式；（2）临床资料：包括肿瘤分期、手术方式、化疗方案、化疗次数、合并症、中医证型。

1.2.2 自制症状首次出现记录表 根据课题组前期研究结果[7-8]得出胃癌术后化疗期患者存在5 个稳定的症状群（病感症状群、消化道症状群、情绪症状群、胃癌特异症状群、神经系统相关性症状群），这5 个症状群共包括疼痛、疲乏、睡眠障碍、恶心、呕吐、口干、食欲下降、悲伤、苦恼、麻木、昏睡、腹泻、胃口改变、感觉饱胀14 个症状。本研究针对该14 个症状进行调查， 自胃癌术后患者入院后首次使用化疗药物开始起连续7 d 由患者或家属记录纳入的14 个症状首次出现的具体时间。

1.2.3 安德森症状评估量表胃癌特异性模块（M.D.Anderson Symptom Inventory-Gastrointestinal Cancer，MDASI-GI） 安德森症状评估量表（M.D.Anderson Symptom Inventory， MDASI）由美国德克萨斯州大学安德森肿瘤中心于2000 年研制，多用于癌症患者症状评估[12]。 Wang 等[13]于2004 年对其进行汉化，量表Cronbach α 系数为0.87。 本模块由Wang 于2010 年在中文版安德森症状评估量表13 个核心条目基础上增加了5 种消化道癌症患者的特异性症状， 分别为便秘、腹泻、吞咽困难、胃口改变和感觉饱胀，共计18 个条目，用于胃肠道肿瘤患者症状评估[14]。量表采用Likert 11 级评分，0 分为无症状，10 分为症状最严重，无法忍受。 条目分值越高，表明受试者该条目症状越严重。 本研究中选取安德森症状评估量表胃癌特异性模块中与自制症状首次出现记录表中对应的14 个症状，自胃癌术后患者入院后首次使用化疗药物开始起连续7 d，每天记录14 个症状的评分。

1.3 资料收集方法 本研究采用问卷调查法，由经过统一培训的调查员， 采用统一指导语向受试对象解释调查的目的、意义及资料收集方法，获取其知情同意后发放问卷。 其中一般资料由调查员参照电子病历系统中相关内容填写， 患者本人或家属连续7 d填写纳入14 个症状首发时间表及安德森症状评估量表胃癌特异性模块中对应的14 个症状评分情况。共发放问卷180 份，回收有效问卷166 份，有效回收率为92.2%。

1.4 前哨症状判断标准及依据 症状群内前哨症状的确定主要依据[8，15]：（1）前哨症状在群内出现最早；（2） 前哨症状在症状群内症状Apriori 算法建模的关联分析中前项支持度>40%，置信度>60%，置信度>前项支持度。

1.5 统计学方法 采用IBM SPSS statistic 22.0 和IBM SPSS modeler 18.0 分析数据。 正态分布资料的计量资料采用均数±标准差描述，偏态分布的计量资料采用M（P25，P75）描述；计数资料采用频数、构成比描述；运用Apriori 算法建模进行关联分析，结合症状首发时间确定症状群内前哨症状；比较不同特征组胃癌术后化疗患者前哨症状的差异采用秩和检验，2个独立样本采用Mann-Whitney U 检验、多个独立样本采用Kruskal-Wallist H 检验。 检验水准α=0.05。

2 结果

2.1 一般资料 166 例胃癌术后化疗患者， 年龄（58.20±10.77）岁，其中男性127 例（76.5%），女性39例（23.5%）；多为已婚，141 例（85.0%）；文化程度：小学及以下58 例（34.9%），初中62 例（37.4%），高中31 例（18.7%），大专及以上15 例（9.0%）；职业状况：退休98 例（59.0%），脑力劳动26 例（15.7%），体力劳动21 例（12.7%），无业6 例（3.6%），其他15 例（9.0%）；医疗费用支付方式多为医保，133 例（80.1%）；肿瘤分期：Ⅰ期8 例（4.8%），Ⅱ期38 例（22.9%），Ⅲ期61例（36.8%），Ⅳ期59 例（35.5%）；手术方式：近端胃切除8 例（4.8%），远端胃癌根治术68 例（41.0%），全胃切除90 例（54.2%）；62 例（37.3%）合并慢性病；化疗方案：伊立替康+氟尿嘧啶+亚叶酸钙71 例（42.8%），紫杉醇+氟尿嘧啶68 例（41.0%），紫杉醇+靶向药15例（9.0%），紫杉醇+伊立替康12 例（7.2%）；化疗次数： 第1 次化疗50 例（30.1%）， 第2 次化疗40 例（24.1%），第3 次化疗30 例（18.1%），第4 次化疗21例（12.7%），第5 次化疗15 例（9.0%），第6 次化疗10 例（6.0%）；中医证型：脾胃虚弱型78 例（47.0%），气滞血瘀型88 例（53.0%）。

2.2 各症状群内前哨症状分析结果

2.2.1 疼痛是病感症状群的前哨症状 病感症状群中稳定症状为疼痛、疲乏、睡眠不安。本研究中各症状首次出现时间分别为：疼痛（18.64±23.83）h，疲乏（25.72±15.47）h 及睡眠不安（29.95±22.16）h，其中疼痛出现最早。 Apriori 算法建模进行关联性分析，生成2 条有效关联规则，疼痛、疲乏支持度为53.0%，置信度为98.9%，疼痛、睡眠不安支持度为53.0%，置信度为60.2%。 疼痛在此症状群中发生最早，关联分析其前项支持度>40%，置信度>60%，置信度>前项支持度[8，15]。 因此，疼痛是病感症状群的前哨症状。

2.2.2 消化道症状群无明确前哨症状 消化道症状群中稳定症状包括恶心、呕吐、口干、食欲下降。本研究中各症状首次出现时间分别为：口干（23.67±13.20）h，恶心（28.41±14.96）h，呕吐（29.95±22.16）h，食欲下降（27.78±15.48）h，其中口干出现最早。 分析生成5条有效关联规则，见表1。 口干在此症状群内发生最早，但关联分析无口干症状前项支持度>40%的规则生成，故消化道症状群无明确前哨症状。

表1 消化道症状群内症状关联关系Apriori 算法结果（n=166，%）

2.2.3 悲伤是情绪症状群的前哨症状 情绪症状群中稳定症状包括悲伤、苦恼，本研究中各症状首次出现时间分别为：悲伤（11.88±8.95）h、苦恼（13.72±15.10）h，其中悲伤出现最早，分析生成1 条有效关联规则，悲伤、苦恼支持度为86.5%，置信度比为99.1%。根据评价标准[8，15]，悲伤是情绪症状群内前哨症状。

2.2.4 胃癌特异症状群无明确前哨症状 胃癌特异性症状群中稳定症状为腹泻、感觉饱胀、胃口改变，本研究中各症状首次出现时间分别为：感觉饱胀（22.58±14.74）h、胃口改变（24.72±10.76）h、腹泻（35.94±26.96）h；其中感觉饱胀最早出现，分析生成2条有效关联规则，感觉饱胀、胃口改变支持度为51.1%，置信度为66.7%，腹泻、胃口改变支持度为51.9%，置信度为62.9%。根据评价标准[8，15]，胃癌特异症状群无明确前哨症状。

2.2.5 神经系统相关症状群无前哨症状 神经系统相关性症状群中稳定症状为昏睡、麻木，本研究中各症状首次出现时间分别为：麻木（26.63±13.48）h、昏睡（27.91±17.39）h，两者首次出现时间接近，麻木略早，但关联分析未分析得出有效关联规则。 因此，神经系统相关性症状群无前哨症状。

2.3 不同特征胃癌术后化疗患者前哨症状评分的比较 将本组胃癌术后化疗患者按性别、年龄、婚姻状况、职业、文化程度、医疗支付方式、肿瘤分期、手术方式、化疗方案、化疗次数、合并症、中医证型分组，比较其前哨症状疼痛、悲伤评分情况。结果显示，不同性别、婚姻状况、职业、文化程度、医疗支付方式、手术方式、化疗方案、合并症组别胃癌术后化疗患者，其疼痛评分比较，差异均无统计学意义（P>0.05）；不同年龄、肿瘤分期、化疗次数、中医证型的胃癌术后化疗患者，其疼痛评分比较，差异均有统计学意义（P<0.05）；不同性别、年龄、婚姻状况、职业、医疗支付方式、合并症组别胃癌术后化疗患者，其悲伤评分比较，差异均无统计学意义（P>0.05）；不同手术方式、教育程度、肿瘤分期、化疗方案、化疗次数、中医证型的胃癌术后化疗患者，其悲伤评分比较，差异均有统计学意义（P<0.05）。 见表2、表3。

表2 不同特征胃癌术后化疗患者疼痛评分的比较[n=166，M（P25，P75）]

表3 不同特征胃癌术后化疗患者悲伤评分的比较[n=166，M（P25，P75）]

3 讨论

3.1 胃癌术后化疗患者症状群的前哨症状分析

3.1.1 疼痛是病感症状群的前哨症状 本研究结果显示，疼痛是病感症状群的前哨症状，其首发时间为化疗开始后（18.64±23.83）h，群内出现最早，且疼痛患者中有53%会伴发疲乏或睡眠障碍； 与文献报道的结果一致[6，16]。 究其原因，可能为疼痛可直接引发群内其他症状，例如：患者疼痛症状严重会直接影响睡眠质量；患者疼痛直接影响进食，继而产生疲乏；病感症状群内可能存在某个机制或共同的病因能够同时引发群内症状的发生， 而疼痛症状在所有症状中发生最早。Iwase 等[17]认为有效控制晚期肿瘤患者的疼痛程度， 可以在很大程度上改善患者的癌因性疲乏。 Carson 等[18]对晚期乳腺癌患者进行长期跟踪研究，发现心身疗法能有效改善患者疼痛，进而患者疲劳、睡眠质量及焦虑心理也得到一定程度改善。由此可见，前哨症状疼痛在病感症状群中警示性作用，一旦患者出现疼痛，尤其是易被忽略的轻度疼痛时，医务人员应立即启动警惕性症状评估、 针对性疼痛干预，预防其他症状发生或减轻其严重度，从控制症状向预防症状进行改变，利于症状群综合管理。

3.1.2 悲伤是情绪症状群的前哨症状 本研究结果显示，悲伤是情绪症状群的前哨症状，悲伤的首发时间为化疗时起（11.88±8.95）h，在群内发生最早，出现悲伤患者中86.5%会后续伴发苦恼。 究其原因，可能是肿瘤患者的疾病因素、 治疗因素等均影响其悲伤情绪的发生发展。悲伤情绪在疾病确诊后就已存在，且患者负性情绪对其机体内分泌、 免疫功能均会产生影响，降低其对医疗护理的配合度，进而影响治疗及疗效[19]，但在临床中悲伤常常被医务人员忽视，从而引发其他症状如苦恼症状的发生发展。目前，我国对于肿瘤患者悲伤的相关研究较少， 鉴于本研究中悲伤为情绪症状群中前哨症状， 医务人员应尽早评估患者悲伤症状，进行针对性健康教育，消除患者因为知识缺乏而产生的疑虑和悲哀； 制定个性化的心理护理措施，例如暗示疗法、音乐疗法等增强患者战胜疾病的信心； 实行同伴教育， 缓解患者的悲哀情绪；从而达到改善患者情绪症状群的目的。

3.1.3 消化道症状群、胃癌特异性症状群、神经系统相关性症状群中不存在前哨症状 本研究结果显示，消化道症状群、胃癌特异性症状群、神经系统相关性症状群中不存在前哨症状，该3 个症状群内首发症状在进行各症状群内关联分析后，未得出有效规则。 该结果与相关文献报道[20-22]研究结果存在差异，可能与研究对象及评估工具不一致有关。 究其原因：（1）本研究选择的受试对象为胃癌术后化疗患者，更容易出现胃肠道方面的不良反应；（2）患者肿瘤病位在胃，手术后胃肠道结构改变，加之化疗药物使用后对于脑部神经中枢影响等均会促发患者出现构成消化道症状群、胃癌特异性症状群的各类胃肠道反应；（3）患者胃肠道症状数量多，关系复杂，交替出现，症状相互影响，循环作用。 因此无法通过统计学方法得出前哨症状。 提示医护人员可针对消化道症状群、胃癌特异性症状群进行探索性核心症状研究及干预，以达到有效管理症状群的目的。 神经系统相关性症状群中症状主要与化疗相关，受化疗药物与化疗次数影响较大，且群内症状仅包含麻木、昏睡，未见明显优势症状，因而无法分析出确定的前哨症状。

3.2 不同特征胃癌术后化疗患者前哨症状评分的比较

3.2.1 50 岁以下、肿瘤Ⅳ期、第3 次化疗、气滞血瘀证型的胃癌术后化疗患者， 其疼痛评分最高 本研究结果显示，不同年龄、肿瘤分期、化疗次数、中医证型的胃癌术后化疗患者，其疼痛评分比较，差异均有统计学意义（P＜0.05）；与黄艳芳等[23]研究结果基本一致；与Jean 等[6]研究结果有所差异，可能与疾病种类、治疗方式选择以及调查量表使用不一致有关。50岁以下、肿瘤Ⅳ期、第3 次化疗、气滞血瘀证型的胃癌术后化疗患者，其疼痛评分最高。 究其原因，可能在于年轻患者的癌痛比年长者癌痛更难控制， 进展期肿瘤患者与早期患者相比疼痛频率、 强度都明显增加[24]；Ⅳ期肿瘤患者疾病进展且多合并骨转移而疼痛更为严重； 第3 次化疗患者因术后疼痛与化疗药物所致疼痛效果叠加而致疼痛严重； 中医中气滞血瘀属实证，属“不通则痛”，患者表现出疼痛症状体验强烈。针对以上患者的不同特征，临床无法直接干预， 但研究结果可为日后前哨症状风险预测模型构建奠定基础，通过构建数据库，明确各种临床特征对症状发生发展以及预后所起的作用强度， 形成相应的风险预测模型， 从而有效地为危险人群进行早期监测。

3.2.2 远端胃切除、大专及以上学历、肿瘤Ⅳ期、行伊立替康+氟尿嘧啶+亚叶酸钙化疗方案、第1 次化疗（98.87）及气滞血瘀证型的胃癌术后化疗患者，其悲伤评分最高 本研究结果显示，不同手术方式、教育程度、肿瘤分期、化疗方案、化疗次数、中医证型的胃癌术后化疗患者，其悲伤评分比较，差异均有统计学意义（P＜0.05）；与前期研究[9-10]基本一致；与辛大君[25-26]研究不完全一致，可能与研究对象及调查量表不一致相关。 远端胃切除、大专及以上学历、肿瘤Ⅳ期、行伊立替康+氟尿嘧啶+亚叶酸钙化疗方案、第1次化疗及气滞血瘀证型的胃癌术后化疗患者， 其悲伤评分最高。究其原因，可能在于远端胃切除患者多改变了胃肠道正常解剖，从而不适症状明显，悲伤情绪严重； 文化程度越高的患者常关注网络上肿瘤相关疾病、治疗信息，信息真伪难辨，某些错误信息易造成患者心理压力增大，悲伤体验严重；Ⅳ期患者因疾病严重、行伊立替康+氟尿嘧啶+亚叶酸钙化疗方案患者因多化疗药物联合使用， 而出现症状体验强烈，心理压力大，从而加重悲伤症状；第1 次化疗时患者对于疾病与治疗的未知、陌生环境的恐惧，且术后相关症状明显，患者悲伤症状严重；气滞血瘀属实证，一般多见于术后不久的患者，情绪反应严重，悲伤症状体验更为强烈。 医务人员在治疗疾病及提供康复护理的同时，应关注其心理状态，根据研究结果着重关注悲伤情绪严重组别， 分析导致其悲伤的个体化影响因素，实施有针对性的指导，以达到提高治疗依从性、促进身心康复的目的，为情绪症状群综合管理提供参考。

4 本研究的局限性

本研究的局限性在于，样本量较小，缺乏实验室指标等客观数据， 未关注特异性生物学指标与症状群的关系，有待于今后进一步探讨。