柴芍龙牡汤加味治疗肝郁血虚型脑卒中后失眠的疗效观察

赵冬芝，洪秋阳，陈东丽，谭 杰，刘艳芳

脑卒中病人56%～68%伴有失眠或睡眠结构紊乱[1]，失眠引起日间功能受损[2]，如焦虑、恐惧、反应迟钝、注意力减退、嗜睡或抑郁等症状，对脑卒中病人神经康复、生活质量和身心健康均有影响。脑卒中后失眠给病人工作生活带来严重影响，并且对病人家庭及社会均造成沉重负担，因此，如何有效改善失眠症状是脑卒中康复的研究热点之一。现代医学治疗失眠主要是快速诱导入睡、延长总睡眠时间，以镇静催眠、抗焦虑、抗抑郁药为主，疗效确定，但均存在不同程度的不良反应或依赖性和撤药综合征，因此，对脑卒中后失眠病人给予中医治疗优势突出。根据脑卒中后失眠肝郁血虚证的病机特点以柴芍龙牡汤加味进行治疗，柴芍龙牡汤源自陈源生老中医，根据张仲景《伤寒论》柴胡加龙骨牡蛎汤化裁而成。本研究观察柴芍龙牡汤加味治疗肝郁血虚型脑卒中后失眠的临床疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2017年11月—2019年10月于北京市顺义区空港医院神经内科住院的80例脑卒中后失眠肝郁血虚证病人，随机分为治疗组和对照组。

治疗组40例，男19例，女21例；年龄41～70(52.7±6.1)岁；病程1～18(6.8±2.7)个月。对照组40例，男18例，女22例；年龄42～69(53.5±5.9)岁；病程1～17(6.7±2.9)个月。两组一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 诊断标准

1.2.1 西医脑卒中诊断标准 参照全国第四届脑血管病学术会议制定的《脑出血或脑梗死的诊断标准(1995)》[3]，经头颅CT平扫或磁共振成像(MRI)证实；首次发生脑卒中，且不伴有认知障碍、意识障碍等，可基本完成临床观察量表的测评。

1.2.2 西医失眠诊断标准 参照美国《精神障碍诊断和统计手册(DSM-Ⅴ)》[4]：以失眠为几乎唯一症状，包括入睡困难、多梦、眠浅、醒后难再入睡或感劳累、早醒、日间无精神等；失眠症状至少持续1个月，且每周发生3次及以上；失眠引起明显苦恼，工作效率下降，或造成精神障碍症状；排除其他精神或躯体疾病。

1.2.3 中医证候诊断标准 参照《中药新药临床研究指导原则》制定的肝郁血虚证证候标准；脑卒中后失眠的主要临床表现有肢体活动不利，或伴有手足拘挛、麻木，或言语不利等脑卒中症状并兼有入睡困难，梦多易醒，醒后难再入睡，或急躁易怒，善太息，胸胁胀满，舌红苔白或黄，脉弦数。

1.3 纳入标准 符合上述诊断标准和证候诊断标准；年龄18～70岁；入组时匹兹堡睡眠质量指数量表(PSQI)评分>7分；入组前1个月未服用精神类药物；所有病人均签署知情同意书。

1.4 排除标准 失眠症状发生在脑卒中之前，或失眠是由手术、疼痛、发热等疾病及生活习惯改变或外界环境干扰引起；合并肝、肾、心血管、血液等严重原发病，或严重精神障碍疾病人；酗酒或精神活性药物滥用；哺乳期或妊娠期妇女；近1个月参与其他研究项目。

1.5 脱落标准 病人未能完成整个研究过程提前退出；临床资料不全和未按时治疗而影响评估；治疗期间出现病情恶化或严重并发症，给予紧急救治。

1.6 治疗方法

1.6.1 基础治疗 参照《中国脑血管病防治指南》2007年版，同时给予两组脑卒中常规治疗，包括药物、基本生命支持、脑卒中健康宣教等。治疗期间禁饮浓茶、咖啡及酒精性饮料等。

1.6.2 治疗组 给予柴芍龙牡汤加味治疗，组方：柴胡12 g，白芍24 g，龙骨24 g，牡蛎24 g，玉竹15 g，茯苓12 g，甘草6 g，酸枣仁15 g，当归10 g，夜交藤30 g，加水煎煮浓缩至300 mL，每日1剂，于午饭后和晚上睡前分两次温服，连续治疗4周。

1.6.3 对照组 给予艾司唑仑片(北京中新药业股份有限公司生产，国药准字：H13020687)1 mg，睡前半小时口服，每日1次，连续治疗4周。

1.7 观察指标

1.7.1 PSQI[5]PSQI评分包括24个条目，其中5个为不计分条目，19个参与计分的自评条目，评估病人近1个月睡眠整体状态；包括日间功能障碍、催眠药物、睡眠质量、入睡时间、睡眠时间、睡眠效率和睡眠障碍7个维度，按0～3分进行计分，总分0～21分。我国成人睡眠质量为7分，得分越高提示睡眠质量越差。分别于治疗前及治疗结束后1个月、随访时分别进行评定。

1.7.2 脑卒中专用生活质量量表(SS-QOL)[6]SS-QOL用于评定脑卒中病人生活质量，采用等距等级条目形式，5级评分制，包括思维、精力、家庭角色等12方面49项内容，得分越低提示生活质量越差。于治疗前及治疗结束后1个月、随访时分别进行评定。

1.7.3 食欲素A水平 分别于治疗前、治疗结束时和治疗结束后1个月随访时抽取空腹静脉血2 mL，分离血清后，采用竞争酶联免疫分析法(EIA)测定血清食欲素A水平。试剂盒购自美国Phoenix公司，所有待测标本均严格按照说明书进行。

1.7.4 疗效评定标准 参照《中药新药临床研究指导原则》[7]制定，痊愈：睡眠6 h以上或时间正常，醒后无疲倦，睡眠深沉；显效：睡眠时间增加3 h以上，症状改善明显，睡眠深度增加；有效：睡眠时间增加不足3 h，症状有所减轻；无效：睡眠无改善。

1.7.5 安全性指标 对研究过程中的不良事件进行记录和处理，相关检查如心电图、血常规、肝肾功能等，不良事件程度、结果及是否与用药相关进行评价，均详细记录，并给予妥善解决。

2 结 果

2.1 两组治疗前后PSQI总分比较 两组治疗后及随访PSQI总分较治疗前均下降，且治疗组低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。详见表1。

表1 两组治疗前后PSQI总分比较(±s) 单位：分

2.2 两组治疗前后SS-QOL评分比较 两组治疗后及随访SS-QOL评分较治疗前均提高，且治疗组SS-QOL评分均高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。详见表2。

表2 两组治疗前后SS-QOL评分比较(±s) 单位：分

2.3 两组治疗前后血清食欲素A比较 两组治疗后及随访血清食欲素A含量较治疗前均改善，差异有统计学意义(P<0.05)；治疗组和对照组食欲素A含量比较，差异无统计学意义(P>0.05)。详见表3。

表3 两组治疗前后血清食欲素A水平比较(±s) 单位：pg/mL

2.4 两组临床疗效比较 治疗4周后，治疗组总有效率高于对照组，差异有统计学意义(92.5%和77.5%，P<0.05)。详见表4。

表4 两组临床疗效比较 单位：例(%)

2.5 安全性评价 研究过程中，两组血常规、肝肾功能等均无明显异常，未发生严重不良反应。

3 讨 论

中医学对脑卒中后失眠有深刻的认识。脑卒中属中医学“中风”范畴，为本虚标实之证。失眠属中医学“不寐”“不得眠”“目不暝”等范畴，其病机为阳不入阴，病位在心、脑[14]。《诸病源候论》记载：“大病之后，脏腑尚虚，荣卫未和，故生于冷热。阴气虚卫气独行于阳，不入于阴，故不得眠。”可见脑卒中后脏腑气血亏虚、心神缺乏气血濡养是失眠的重要原因。脑卒中后病人多情绪低落，肝气郁滞，郁而化火，扰动心神，故而不眠。相关研究报道，脑卒中后失眠病人以肝郁血虚证多见[15]。治疗肝郁血虚型脑卒中后失眠从肝论治，佐以养血镇惊安神，方药以柴芍龙牡汤加味。临床应用柴芍龙牡汤治疗失眠有相关报道[16-17]。方中柴胡苦平微寒，性味轻清，条达肝气，疏散气滞；当归、白芍补血行血、养血柔肝，体质为肝阴不足、风阳上扰者适用；茯苓补气健脾，以生气血，能去胸中邪气、除烦而定惊；玉竹味甘性微寒，养阴益气生津，缓肝柔润熄风；甘草调和诸药，与茯苓甘淡和中，与白芍苦干化阴；酸枣仁养血敛肝、宁心安神；夜交藤养心安神、祛风通络；龙骨、牡蛎镇惊安神、潜阳熄风，能敛肝之阴，固肾之精[18]。有研究显示，柴胡加龙骨牡蛎汤加减治疗失眠能减少失眠反弹的发生，并降低PSQI评分，具有较高的安全性[19-20]。此方有升有降，具有疏肝解郁、柔润熄风、镇惊安神、养血通络的功效。

本研究通过PSQI、SS-QOL评分比较，提示柴芍龙牡汤加味能改善病人夜间睡眠质量，提高生活质量及促进神经功能恢复方面优于对照组，表明柴芍龙牡汤加味治疗肝郁血虚证临床疗效确切。柴芍龙牡汤加味治疗脑卒中后失眠可能通过降低体内食欲素A水平，恢复睡眠觉醒周期，治疗失眠。通过随访期的疗效评价，表明中药作用持久、疗效稳定。