高血压合并2型糖尿病病人发生心房颤动的危险因素分析

陈 青，宣皓晨，王超凡，陈军红，李东野，徐通达

随着人们生活方式改变及人口老龄化发展，我国人群高血压患病率逐年升高，高血压病人自身疾病知晓率、治疗率和控制率分别为51.6%、45.8%和16.8%[1]。2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)是危害人类健康的重要慢性疾病之一，患病率明显升高，1980年我国T2DM患病率为0.67%，2013年为10.4%[2]。高血压病人常合并糖代谢异常，我国24.3%的门诊高血压病人合并糖尿病，高血压合并T2DM显著增加病人心脑血管事件发生风险[3]。心房颤动(atrial fibrillation，AF)是临床常见的心律失常，随着年龄增长，AF发病率逐渐增高，一旦病人发生AF，存在极大的血栓栓塞风险，病人致残率及致死率增加[4]。高血压是发生AF的重要危险因素，引起左心房压力增高，从而导致心房间质纤维化。炎性细胞浸润与AF发生有关[5]。T2DM常是与AF共存的疾病，导致心房间质纤维化，损害心肌细胞传导束，减慢传导速度，是AF发生的病理结构基础[6]。本研究回顾性观察高血压合并T2DM病人同时患有AF及AF亚组中阵发性心房颤动(paroxysmal atrial fibrillation，PAF)、非阵发性心房颤动(non paroxysmal atrial fibrillation，NPAF)病人生化指标变化，探讨高血压合并T2DM病人发生AF的相关危险因素。

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾性观察2018年1月—2019年12月于徐州医科大学附属医院就诊的高血压合并T2DM病人506例(对照组)，高血压合并T2DM同时发生AF病人512例(AF组)；同时将发生AF病人512例分为PAF组(248例)和NPAF组(264例)。高血压符合《中国高血压防治指南(2018年修订版)》[1]制定的诊断标准，T2DM符合《中国2型糖尿病防治指南(2017年版)》[2]制定的诊断标准，AF符合《老年人心房颤动诊治中国专家建议(2011)》[7]制定的诊断标准，同时具有AF发作时的心电图。AF分类：PAF为发作时间<7 d，可自行终止或干预后终止；NPAF包括持续性心房颤动(发作时间>7 d，经治疗后转复为窦性心律)、长程持续性心房颤动(发作时间>1 年)和永久性心房颤动(经医生和病人协商后放弃恢复窦性心律)。本研究符合2013年修订的《赫尔辛基宣言》相关要求，病人或家属知情同意。

1.2 排除标准 既往有先天性心脏病、心脏瓣膜病、甲状腺功能亢进性心脏病、肺源性心脏病、心包炎；急性心脑血管疾病(急性脑卒中、急性心肌梗死、急性心力衰竭)；合并严重肝肾功能损害；感染性疾病；糖尿病急性并发症；近期合并创伤、手术；自身免疫系统疾病、恶性肿瘤、血液系统疾病；其他内分泌系统疾病等。

1.3 研究方法 记录两组临床资料，包括年龄、性别、体质指数(BMI)、收缩压(SBP)和舒张压(DBP)；合并危险因素，包括吸烟史、饮酒史、高脂血症、冠心病史；目前口服药物，包括胰岛素、血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)/血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂(ARB)、β-受体阻滞剂、钙通道阻滞剂(CCB)类、利尿剂；入院后心脏彩超测定指标，包括左室射血分数(LVEF)、左心房内径(LAD)、左室舒张末期内径(LVEDD)、左室收缩末期内径(LVESD)；实验室检查指标，包括总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、空腹血糖(FBG)、餐后2 h血糖(2 hPG)、糖化血红蛋白(HbA1c)、肌酐(Scr)、总胆红素(TBIL)、总胆汁酸(TBA)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、超敏C反应蛋白(hs-CRP)、脑钠肽(BNP)及尿酸。

2 结 果

2.1 对照组与AF组临床资料比较(见表1)

表1 对照组与AF组临床资料比较

2.2 NPAF组和PAF组临床资料比较(见表2)

表2 NPAF组和PAF组临床资料比较

2.3 高血压合并T2DM病人发生AF的Logistic回归分析 将表1中差异有统计学意义指标作为自变量进行二元Logistic回归分析，探讨高血压合并T2DM病人发生AF的危险因素。结果显示：BMI、吸烟史、LAD、HbA1c及hs-CRP是高血压合并T2DM病人发生AF的独立危险因素，而LVEF、TC、LDL-C、TBIL是保护性因素。详见表3。同时AF亚组行二元Logistic回归分析，结果发现，LVEDD、Scr是发生PAF的独立危险因素，而LVEF、TBIL是保护性因素。详见表4。BMI、SBP、LAD、HbA1c及hs-CRP是发生NPAF的独立危险因素，而LVEF是保护性因素。详见表5。

表3 高血压合并T2DM病人发生AF的Logistic回归分析

表4 高血压合并T2DM病人发生PAF的Logistic回归分析

表5 高血压合并T2DM病人发生NPAF的Logistic回归分析

2.4 应用ROC曲线评价相关指标预测高血压合并T2DM病人发生AF的临床价值 应用ROC曲线预测高血压合并T2DM病人发生AF的临床价值，结果显示，LVEF、LAD、TC、FBG及HbA1c可预测高血压合并T2DM病人发生AF。详见表6。

表6 各变量ROC曲线分析结果

3 讨 论

AF是临床常见的心律失常，2010年全球AF病人约3 350万例，以每年500万例的速度增长，患病率进一步增加。AF病人发生心力衰竭、脑卒中和死亡明显增加，20%～30%的缺血性脑卒中病人与AF直接相关[8]。高血压合并T2DM是心血管疾病的高危因素，这类病人由于血压增高引起左心房、左心室重构及血糖代谢紊乱，导致心肌间质纤维化，共同损害心肌细胞传导束，进而导致AF发生。高血压合并T2DM病人常存在BMI、血脂、尿酸、尿蛋白过高等代谢性危险因素，这些因素共同促进并加重心血管事件发生和发展[1]。因此，本研究探讨高血压合并T2DM病人发生AF的相关危险因素并分析预测因素，从而为改善预防措施及治疗方案提供依据。

本研究结果发现，吸烟史是高血压合并T2DM病人发生AF的独立危险因素。Zhu等[9]进行了一项关于吸烟与AF的荟萃分析，共涉及286 217例病人，其中包括11 878例AF病人，结果显示，吸烟者AF发病率更高(RR=1.23，P<0.05)，戒烟可减少AF发生风险，但不能完全消除。本研究结果发现，AF组吸烟比例较对照组显著增高，且吸烟是高血压合并T2DM病人发生AF的独立危险因素，证实了吸烟可影响AF的发生发展。吸烟通过提高交感神经兴奋性，促进动脉粥样硬化和血液高凝状态等机制增加冠心病发病风险，但吸烟影响AF发生的机制尚未明确，目前仍在探讨之中。

随着生活质量改善，超重和肥胖人数增加，严重威胁人类健康。Wang等[10]调查显示，肥胖可增加新发AF的可能，BMI每增加1个单位，新发AF增加4%。肥胖增加AF风险的作用机制尚未完全明确，肥胖可增加病人心房容积并导致心房间质纤维化，与AF病人心房重构有关，从而增加AF发生风险。肥胖病人血容量增加、左室舒张功能减低、肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)激活引起心肌结构改变和心肌电生理异常，均可能是肥胖引起AF的机制[10]。本研究结果显示，AF组BMI高于对照组，且NPAF组BMI高于PAF组；同时，BMI升高是高血压合并T2DM病人发生AF的独立危险因素，与上述研究结果一致。

LAD增大是AF发生的主要因素之一，而AF发生进一步导致心房舒缩功能丧失，因此，LAD扩大与AF的发生相互促进。左室收缩功能障碍与AF有关，LVEF<40%是CHA2DS2VASc评分标准之一。左室收缩功能障碍与AF之间存在恶性循环，福雷明汉研究显示，AF可预测心力衰竭发展[11]。一项研究对1 066例非瓣膜性AF病人进行多因素分析，结果显示左室中度、重度收缩功能障碍与非瓣膜性AF显著相关[RR=2.5，95%CI(1.5，4.4)，P<0.01][12]。本研究结果发现，AF组LAD高于对照组，LVEF低于对照组，且LAD是高血压合并T2DM病人发生AF的独立危险因素，LVEF是保护性因素，证实了上述观点。

血脂异常和AF之间的关系仍存在争议，尚无一致结论。Annoura 等[13]研究发现，TC和LDL-C水平与AF发病率呈负相关。另一项研究显示，与非AF病人比较，AF病人TC降低(P<0.05)，但LDL-C比较差异无统计学意义(P>0.05)[14]。本研究结果显示，与对照组比较，AF组TC和LDL-C较低，TG较高，差异有统计学意义(P<0.05)；且AF亚组中也得到类似的结果。同时结果显示，TC和LDL-C是高血压合并T2DM病人发生AF的保护性因素。血脂异常与AF关系的机制尚未明确，有研究显示，年龄增大与血脂改变，进而改变心房结构与心房电生理可能是AF发生的原因之一[15]。

HbA1c是临床评估长期血糖控制情况的金标准，是决定是否需要调整治疗方案的重要依据[2]。本研究结果显示，高血压合并T2DM病人发生AF时HbA1c明显升高。高血糖通过炎症、晚期糖基化终末产物(AGE)增加、转化生长因子(TGF)-β1高表达和缝隙连接蛋白Cx40、Cx43表达改变引起心房结构重构，进而引起心房电重构。高血糖通过影响神经血液供应，进而激活氧化还原途径并可能影响细胞代谢，导致心脏自主神经重构，T2DM病人心房氧化应激增加及连接蛋白重构均可影响心房重构进程，促进AF发生和发展[16]。HbA1c是AF病人NPAF发生的独立危险因素，因此，降低HbA1c水平可能降低AF特别是NPAF发生。炎症反应和AF之间的关系复杂，有研究发现，炎性因子可能参与AF发生。Witztum等[17]研究表明，AF病人炎性因子如C反应蛋白、肿瘤坏死因子α(TNF-α)、白细胞介素(IL)-6、IL-1β、IL-8和IL-10水平较高，同时可预测AF发生及AF消融术后病人预后。本研究结果表明，AF组FBG、HbA1c及hs-CRP水平高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，且HbA1c及hs-CRP是AF病人NPAF发生的独立危险因素(P<0.05)；AF组TBIL水平低于对照组(P<0.05)，对AF发生具有保护作用。TBIL可降低心血管疾病发病风险已得到证实，但目前关于TBIL与AF研究较少，发生机制尚未明确，胆红素对AF的保护作用可能与TBIL的抗氧化及抗炎作用相关。

本研究对相关指标进行ROC曲线分析，结果显示，LVEF、TC及FBG的曲线下面积<0.7，提示预测AF发生的临床价值一般。LAD及HbA1c的曲线下面积均>0.7，可一定程度预测高血压合并T2DM病人AF的发生。综上所述，高血压合并T2DM病人发生AF受到多种因素影响，BMI、吸烟史、LAD、HbA1c、hs-CRP是AF发生的独立危险因素，LVEF、TC、LDL-C、TBIL是AF发生的保护性因素。临床根据病人是否存在发生AF的危险因素进行个体化临床干预或生活方式指导，从而减少AF发生。但本研究存在局限性，如样本均来自住院病人，存在一定的选择偏倚，确切结论仍需大样本、多中心研究进一步明确。