不同月份痰菌结果对含利奈唑胺方案治疗耐多药肺结核患者的结局预测

张 宏 邝浩斌 覃红娟 汪 敏 吴 迪 陈泽莹 袁 园 冯治宇

耐多药肺结核（MDR-TB）是人类战胜结核病的最大障碍之一。根据2019年《WHO全球结核病报告》，全球估算利福平耐药结核病患者数约48.4万，其中MDR-TB患者约占78%，中国约为6.6万，占MDR-TB的14%［1］。利奈唑胺（Lzd）是噁唑烷酮类抗生素，对MDR-TB菌有杀菌效果，是治疗MDR-TB的有力武器。WHO于2018年12月和2019年3月分别发布了《MDR/RR-TB治疗指南》和《耐药结核病整合版治疗指南》，将治疗MDR-TB的二线药物按重新分为3组。Lzd作为最有效的耐多药肺结核治疗药物之一被列为A组，并被指出其可降低耐药结核病患者复发风险和死亡风险［2］［3］。使用 Lzd的 MDR-TB患者，其痰菌阴转机会及阴转时间均发生变化［4］。因此，笔者认为研究含Lzd方案的患者的不同时期的痰菌结果对治疗结局的预测效果有重要的意义。本研究通过收集MDR-TB患者不同月份痰涂片和痰培养结果，研究痰菌结果对治疗结局的预测作用，并通过统计分析筛选出较优的预测指标。

1 对象与方法

1.1 对象

病例来源我院肺结核科2014年10月1日—2017年11月1日根据WHO《耐药结核病规划管理指南2008年紧急修订版》［5］中的诊断标准确诊为MDR-TB的患者共51例。

1.2 治疗方案

患者的治疗方案需经过MDR-TB专家组讨论通过，治疗方案参考《2014WHO耐药结核病规划管理指南伙伴手册》中推荐的方案［6］，选用的药物为利奈唑胺（Lzd）、阿米卡星（Am）、卷曲霉素（Cm）、吡嗪酰胺（Z）、左氧氟沙星（Lfx）、莫西沙星（Mfx）、环丝氨酸（Cs）、氯法齐明（Cfz）、丙硫异烟胺（Pto）、乙胺丁醇（E）、对氨基水杨酸（Pas）、对氨基水杨酸异烟肼（Pa），背景方案为：6Am（Cm）-Z-Lfz（Mfx）-Cs（Cfz）-Pto/18Z-Lfz（Mfx）-Cs（Cfz）-Pto，总疗程 24个月，替代药物（E、Pas、Pa），根据患者药敏情况替代背景方案中的药物。在背景方案的基础上，加用Lzd。在整个治疗期间的任何时间点，若患者出现Lzd导致的严重不良反应，或患者主观上表示不同意继续使用Lzd，均应停药，否则Lzd治疗持续至背景方案结束。

1.3 监测及记录项目

①治疗前和治疗中，每1个月行痰涂片、痰分枝杆菌培养、每2个月复查X线胸片，必要时行胸部CT明确病灶及空洞的变化。②治疗前和治疗中，每月复查血、尿常规和肝、肾功能。若检查结果异常应予以相应处理，并增加检查频率，直至正常为止。③治疗前和治疗中进行详细观察临床症状及体征的变化，及时记录给药情况、药物不良反应及处理情况。④糖尿病患者每月复查空腹血糖，乙型肝炎病毒携带者每3月复查病毒定量，使用丙硫异烟胺或使用对氨基水杨酸者每6个月复查促甲状腺激素。⑤合并支气管结核的患者视病情择期复查纤维支气管镜。

1.4 观察项目

观察51例患者治疗过程中的痰涂片、痰培养结果，胸片及胸部CT检查结果、治疗中的不良反应、最终的治疗结局。

1.5 研究的相关定义

1.5.1 治愈 符合下列条件之一：①完成疗程，并且无证据显示治疗失败，而且强化期后最少连续3次痰培养阴性，每次间隔至少30日［7］。

1.5.2 完成疗程 完成规定的疗程，并且无证据显示治疗失败，但强化期后没有达到最少连续3次痰培养阴性，每次间隔至少30日。

成功治疗：包括治愈和完成疗程［7］。

1.5.3 治疗失败 符合下列条件之一：①治疗最后12个月5次痰培养有2次或2次以上阳性；②治疗最后3次痰培养有任何一次是阳性。③治疗期间患者死亡［8］。

1.5.4 丢失 由于各种原因导致治疗中断连续2个月以上。

1.5.5 死亡 在治疗过程中患者由于任何原因导致的死亡。

1.5.6 退出 由于各种原因未完成背景方案者定义为退出，退出者继续按MDR-TB治疗原则治疗，但不再收集相关资料，也不纳入统计分析。

1.5.7 灵敏度 MDR-TB中痰菌阴转人数在成功治疗人数中所占的比例。

1.5.8 特异度 MDR-TB中痰菌未阴转人数在治疗失败人数中所占的比例。

1.5.9 MDR-TB痰菌阴转 连续2次间隔至少30天的痰菌结果均为阴性，首次痰菌阴转的痰标本采集日期即为痰菌阴转日期，若此后痰菌复阳，则退出痰菌阴转病例。

1.6 痰抗酸杆菌涂片、痰分枝杆菌培养及药敏试验 三项细菌学检查均由广州市胸科医院检验科进行。痰涂片使用萋尔-尼尔逊抗酸染色法，分枝杆菌培养使用BD公司的液体培养仪培养，菌种鉴定确定为结核分枝杆菌，采用比例法行药物敏感试验。

1.7 统计学方法

使用SPSS 19.0统计学分析软件，P＜0.05为差异有统计学意义。计量资料的数据以中位数（25%分位数，75%分位数）M（Q1，Q3）表示。通过卡方检验计算不同月份痰菌结果与治疗结局OR值；通过拟合痰菌结果对治疗结局预测作用的ROC曲线，比较其曲线下面积，评价不同月份痰菌结果对治疗结局的预测效率。检验水准α=0.05。

2 结果

2.1 一般资料

确诊MDR-TB患者51例，男33例，女19例，（M/F=1.74/1）。年龄19～71岁，平均（39.3±11.8）岁，基础疾病为2型糖尿病10例，乙型病毒性肝炎表面抗原携带者2例，慢性肺源性心脏病5例，支气管扩张24例；并发症为支气管结核18例结核性胸膜炎19例，治疗期间行单侧肺叶切除术2例。至研究结束，丢失3例（5.8%），退出1例（1.9%）；其余47例完成研究，并进行下面的统计分析。

2.2 总体情况

47例患者共成功治疗40例；失败7例，失败中包括2例死亡；成功率85.1%，失败率：14.9%，死亡率4.3%。

2.3 影像学转归情况

47例患者影像学好转42例，恶化5例；好转率89.4%，恶化率10.6%。

2.4 不同月份痰菌阴转率

以痰涂片法及痰培养法检测MDR-TB患者，痰涂片法三月末、六月末、九月末、十二月末的阴转例数及阴转率为 28（59.5%）、33（70.2%）、37（78.7%）、40（85.1%）；痰培养法三月末、六月末、九月末、十二月末的阴转例数及阴转率为 27（57.4%）、34（72.3%）、37（78.7%）、40（85.1%）。

2.5 不同月份痰菌结果预测治疗结局的灵敏度及特异度

各个月份痰菌阴转者治疗结局均优于痰菌未阴转者，见表1。各个月份痰菌阴转对于治疗结局预测的灵敏度、阳性预测值均较高，其中灵敏度随着痰菌月份的递增其递增，见表2。

2.6 ROC曲线法分析不同月份痰涂片及痰培养阴转的预测效率

痰涂片法三月末、六月末、九月末、十二月末的阴转的ROC曲线下面积及其95%CI分别为0.766（0.587～0.945）、0.745（0.535～0.954）、0.795（0.585～1.000）、0.832（0.000～1.000），P值分别为0.026、0.041、0.014、0.005。见图1。痰培养法三月末、六月末、九月末、十二月末的阴转的ROC曲线下面积及其95%CI分别为0.741（0.558～0.925）、0.757（0.548～0.966）、0.795（0.585～1.000）、0.832（0.000～1.000），P值分别为0.044、0.031、0.014、0.005。见图2。

表1 不同月份痰菌阴转与治疗结局之间的关系

表2 不同月份痰菌阴转对治疗结局的预测效果 ［%（95%CI）］

图1 痰涂片阴转预测治疗结局ROC曲线下面积

2.6 Lzd导致的药物不良反应情况

47例患者中发生Lzd导致的不良反应共91例次，包括周围神经炎27例次，恶心15例次，骨髓抑制3例次，视神经病11例次，肝损伤4例次，腹痛2例次，头痛5例次，失眠5例次，头晕4例次，牙齿变黑9例次，瘙痒2例次，关节痛8例次，抽搐1例次。未出现导致死亡或器官功能衰竭的严重不良反应。

图2 痰培养阴转预测治疗结局ROC曲线下面积

3 讨论

MDR-TB的诊疗是我国结核病防控工作的重中之重。李春燕等作者研究发现，106例初治患者中痰培养药敏试验提示利福平、异烟肼均耐药的共有7例，其中6例PCR熔解曲线法检测利福平、异烟肼均耐药。36例复治患者中痰培养药敏试验示利福平、异烟肼均耐药的有15例，其中6例PCR熔解曲线法检测利福平、异烟肼均耐药［9］。苏雯婕等作者研究发现，63例培养阳性患者中，药敏显示利福平敏感的34例，耐药的29例，其中27例同时对异烟肼耐药［10］。上述作者的研究提示，我国MDR-TB的发病率相对较高，因此对人民群众的危害也比较大。MDR-TB主要有五个方面的危害。①MDR-TB的传播时间比较长，而且耐多药的患者都是属于传染源。容易传染身边的密切接触者。②耐多药结核病治疗的周期很长，至少是18个月到20个月，对于患者来说是非常痛苦的，不容易坚持。③因为MDR-TB疗程长，药品的品种多，治疗的费用就非常的高，比普通的结核病至少要高一百倍以上，所以对于大多数患者来说经济压力是很大的。④因为治疗的时间长，药品多，相应的不良反应发生率就高，很容易导致肝肾功能、听力、视力、关节等多个脏器及系统的损伤。⑤MDR-TB的治愈率不高，全球有50%左右的治愈率，就是规范的治疗，也可能治疗失败。治疗失败之后，就进一步产生更广泛的耐药，对患者的身心、家庭各方面都是非常大的打击。而Lzd等新一代抗结核药物的使用，为MDRTB的治疗带来了希望。Agyeman AA等作者发现，使用含Lzd的方案治疗的耐多药肺结核患者，其治疗成功率达到77.36%，远超其他抗结核方案的治疗成功率［11］。而为含Lzd的耐多药肺结核治疗方案寻找一个优秀的预测治疗结局的方法，成为临床医师的迫切需要。

一个优秀的预测治疗结局的方法，对于提高诊疗的成功率至关重要。痰涂片法和痰培养法是肺结核诊疗过程中最普遍的预测结局的方法。但不同月份痰菌结果的预测效果有所差异。耐多药肺结核检查痰菌的最重要时间节点一般为六月末。六月末痰培养未阴转则视为治疗失败［7］。但本研究的结果显示，十二月末痰培养阴转对治疗结局预测的灵敏度及特异度为91.5及88.4，优于六月末的86.5及80.0。另一方面，痰菌阴转与治疗结局的ORC曲线研究显示，九月末及十二月末痰涂片阴转与治疗成功结局的ORC曲线下面积为0.795及0.832，优于六月末的ORC曲线下面积0.745。九月末及十二月末痰培养阴转与治疗成功结局的ORC曲线下面积为0.795及0.832，优于六月末的ORC曲线下面积0.757。而且，痰涂片法和痰培养法的ORC曲线图显示十二月末的曲线均最靠近左上角，之后依次为九月末六月末。综合上述结果，提示痰菌阴转预测治疗结局的能力由高至低排序为十二末、九月末、六月末。十二月末的痰培养阴转是最优的治疗结局预测指标。本研究发现含Lzd方案治疗MDR-TB的成功率、影像学好转率、不良反应发生率与国内同类研究相似［12］。

Lzd是目前公认的治疗MDR-TB的最重要药物之一［13］。不含 Lzd治疗方案的 MDR-TB治愈率仅有54%左右，含Lzd的治疗方案MDR-TB治愈率提高至80%左右，后者的治疗效果明显提高［4］。本研究发现痰菌预测治疗结局最优时间点为十二月末，较既往惯用的时间点有所推后。该变化主要是由于Lzd具有强大的杀菌能力，使治疗中期的痰菌阴转率有所提高。Lzd是一种抑制蛋白合成的杀菌药［14-19］，与其他抗结核药物无交叉耐药，对快速增殖期和静止期菌群均有抗菌作用。Lzd的药效学研究发现其最低抑菌浓度低、防突变浓度低、药时曲线下面积高的特点，因此不易发生耐药［20-23］。所以即使六月末或九月末痰菌仍阳性的患者，坚持用药至十二月末，仍有机会痰菌阴转，最后达到成功治疗。因此使用十二月末的痰菌结果预测治疗结局更为准确。

值得注意的是，患者的治疗结局是药物、结核菌、患者、医护等多方面因素共同作用的结果［24］。痰菌结果只是反映结核菌方面因素，单独使用痰菌结果作出预测欠缺全面性。临床医师应根据痰菌阴转情况、药敏情况、用药史、基础疾病、影像学改变、服药的依从性等多个方面因素综合考虑，进而作出治疗结局的预测。

本研究的局限性：本研究来源于我院结核科的患者，多来自广州周边地区，存在地域局限性。而且本研究病例数量偏少，在统计学上可能会发生偏倚。