利伐沙班抗凝治疗慢性阻塞性肺疾病合并肺动脉高压的疗效

董绍臣，赵冬梅，张玮宸，尹小波，苗 娜，乔 华，董月华

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)是以不可逆性、进行性气流受限为特征的一种常见呼吸系统疾病。有研究发现，我国20岁以上人群COPD患病率达8.6%，估测人数接近1个亿[1]。COPD已经成为当今世界第三位主要死亡原因的疾病[2]，严重影响患者的生存质量，且病死率较高，并给患者及其家庭及社会带来沉重的经济负担。肺动脉高压(pulmonary hypertension，PH)是COPD的常见并发症，最终进展为肺源性心脏病，是导致 COPD 患者死亡及预后不良的重要因素。由于COPD导致机体持续缺氧及内源性缩血管因子释放，导致肺动脉内皮损伤及肺小动脉收缩，使局部微血栓形成引起PH。所以抗凝治疗对于预防肺动脉微血栓形成具有重要作用，可以在一定程度延缓PH形成。利伐沙班作为一种新型抗凝药，具有高选择性特点，通过对凝血因子Xa直接抑制，中断凝血瀑布的内源性和外源性途径，抑制凝血酶的产生和血栓形成。本研究通过探讨利伐沙班抗凝治疗COPD合并PH中的疗效，旨在为临床治疗提供依据。

1 对象与方法

1.1 对象 选取2016-01至2018-01秦皇岛市第一医院呼吸科住院的COPD合并PH患者163例，其中男118例，女45例，平均年龄(63.1±13.5)岁，平均患病时间(13.2±5.7)年。入选标准：(1)符合我国COPD诊治指南(2013年修订版)诊断标准[3]；(2)经心脏彩色多普勒超声检查肺动脉收缩压≥40 mmHg[4], 诊断为PH; (3)年龄55～80岁，患病时间超过5年；(4)患者及家属均签署知情同意书，同意完成本研究。排除标准：(1)合并高血压、先天性心脏病、心脏瓣膜病、冠心病、血液系统疾病，2个月内输血、血液透析及应用免疫抑制药及激素；(2)合并严重的肝肾功能障碍、心脑血管疾病、重症肺部感染、急性肺栓塞、炎性反应性肠病、恶性肿瘤及风湿免疫系统等疾病；(3)对利伐沙班过敏者。根据是否采用利伐沙班抗凝治疗，分为治疗组和对照组。治疗组83例，对照组80例。两组患者年龄、性别、体重指数、肺功能指标、血分析及NT-proBNP等数据差异无统计学意义(P>0.05，表1)，具有可比性。本研究经医院伦理委员会批准通过。

表1 两组COPD合并PH患者基线数据对比

1.2 方法 对照组给予常规低流量吸氧，哌拉西林他唑巴坦4.5 g ，8 h/次静脉滴注；多索茶碱0.2 g，2次/d静脉滴注; 氨溴索30 mg, 2次/d静注化痰治疗。如存在明显二氧化碳潴留，给予无创呼吸机辅助通气治疗。治疗组在对照组治疗基础上，给予利伐沙班10 mg，1次/d口服抗凝治疗。治疗30 d为1个疗程，两组患者均完成一个疗程治疗。

1.3 监测指标 两组均在入院24 h内及治疗30 d后,空腹抽取肘静脉血3～5 ml，应用OPTI CCA血气分析仪进行NT-proBNP、动脉血气分析,记录动脉血氧分压(PaO2)及动脉二氧化碳分压(PaCO2)。采用飞利浦公司iE33心脏彩色多普勒超声诊断仪行超声心动图，记录肺动脉收缩压。并行6 min步行距离检测，对治疗前后相关数据进行对比分析。

2 结 果

2.1 治疗前后两组肺动脉收缩压、6 min步行试验对比 治疗前两组肺动脉收缩压及6 min步行试验差异均无统计学意义，与治疗前相比治疗后两组均明显改善，差异有统计学意义(P<0.05)。且治疗组的肺动脉收缩压较对照组明显下降，6 min步行试验的距离明显长于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05，表2)。

表2 两组COPD合并PH患者治疗前后肺动脉收缩压及6 min步行试验对比

2.2 治疗前后两组PaO2和PaCO2对比 两组治疗前PaO2和PaCO2差异均无统计学意义，与治疗前相比治疗后PaO2和PaCO2明显改善，差异有统计学意义(P<0.05)。且治疗组PaCO2较对照组明显下降， PaO2明显高于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05，表3)。

表3 两组COPD合并PH患者治疗前后相关指标对比

2.3 不良反应 治疗组2例出现皮肤黏膜出血，轻微皮肤过敏反应1例，不良反应总发生率3.61%。对照组1例出现皮肤黏膜出血，轻微皮肤过敏反应1例，不良反应总发生率2.50%。经抗过敏治疗后均好转，两组不良反应差异无统计学意义。

3 讨 论

COPD是一种由多种细胞，炎性反应介质及细胞因子参与的全身性炎性反应综合征，由于全身氧化负荷异常增高、循环血液中促炎性反应细胞因子浓度异常增高及炎性反应细胞异常活化等，导致肺通气功能不可逆性下降。有学者认为，嗜酸性粒细胞在慢阻肺治疗中具有指导价值[5]。随着COPD的逐渐发展，引起慢性缺氧，肺泡损害及肺血管床减少，引起PH，最终导致肺心病发生。PH是COPD的重要的并发症和预后不良的重要因素，可进一步加重心脏负担，最终导致肺心病发生。王辰等[6]通过对49例肺源性心脏病死亡病例进行尸检，发现89.8%存在肺细小动脉多发的血栓，其中18.4%合并较大肺动脉血栓。近些年研究发现，高凝的血液状态、肺动脉微小血栓形成可引起继发PH,随着肺动脉压逐渐加重, 凝血功能会进一步异常, 进而形成恶性循环[7]。COPD患者由于缺氧，继发红细胞增多，导致肺小动脉内皮细胞受损，打破了凝血的平衡状态，引起血液高凝状态，进一步导致肺细小动脉易于形成原位血栓。而且在COPD急性期，肺小动脉收缩使血管阻力增强，使肺动脉压升高。相关研究指出，COPD患者的血液是一种血栓前状态[8]。国内外相关研究也指出， COPD合并PH存在血液高凝状态，易于形成血栓，尤其在COPD急性加重期，这种凝血功能异常更明显[9,10]。因此，针对COPD患者进行抗凝治疗，纠正血液高凝状态，对于延缓PH进一步发展有重要意义。

目前临床上应用的抗凝药物主要是华法林及肝素类抗凝药。华法林临床常用，但使用过程中需要反复检测凝血酶原时间，且部分食物及药物对其有干扰作用，用药繁琐。肝素类抗凝药物多需要静脉或皮下注射给药，应用不方便。利伐沙班作为一种高选择性新型口服抗凝药，其主要通过对因子Xa抑制而中断凝血瀑布的内源性和外源性途径，从而抑制凝血酶的产生和血栓形成。临床研究发现，利伐沙班抗凝效果肯定，且不会抑制凝血酶，目前也未发现该药对血小板有影响，另外利伐沙班不受食物及其他药物影响，而且具有口服给药的优点，因此使用中不需常规监测血小板[11]，逐渐受到临床医师及患者的青睐。但目前临床用于治疗COPD合并PH临床报道较少。本研究通过对COPD合并PH患者采用利伐沙班抗凝治疗发现，两组治疗后肺动脉压均较治疗前下降，但治疗组下降明显[(51.2±2.7)vs. (32.7±3.8)]mmHg。治疗组6 min步行距离明显长于对照组，症状改善明显。在动脉血气分析检测方面，治疗组PaO2为 (75.6±3.1)mmHg较治疗前明显升高，而PaCO2下降明显，而且改善程度均优于对照组，提示应用利伐沙班抗凝治疗使患者肺通气功能明显改善，说明COPD合并PH患者经抗凝治疗后效果较好。多项研究指出， COPD患者加用利伐沙班抗凝治疗，可进一步降低血液黏稠度，提高肺毛细血管的血流量，改善肺动脉的血流灌注，从而改善患者缺氧和血流瘀滞及微循环状态，促进器官功能恢复，改善预后[11-14]。本研究结果与上述的研究基本一致。证明对于COPD合并PH的患者，抗凝治疗效果明显，能改善患者预后。COPD患者由于长期缺氧而导致血液处于高凝状态，肺动脉易形成血栓，从而导致弥散功能下降及通气血流比例失调，因此针对性防治肺动脉微血栓形成在治疗COPD合并PH的患者具有重要意义。

综上所述，本研究结果发现，利伐沙班使用方便，无需进行凝血功能监测，不但能降低肺动脉微血栓形成，改善组织摄氧和利用氧能力，还可改善预后，不良反应较少，是一种较好的治疗方法。下一步将继续收集病例，进行更深入地研究。