68Ga-PSMA PET-CT与mpMRI显像对前列腺癌淋巴结转移的诊断价值比较

黄世明，岳建兰，尹 亮，孙永锋，林志春

前列腺癌(prostate cancer，PCa)是男性最常见的恶性肿瘤之一，PCa可通过根治性前列腺切除术、盆腔淋巴结切除术或放疗治愈[1]。但PCa容易发生盆腔淋巴转移，严重影响患者预后，所以术前准确的淋巴结分期对于患者的治疗至关重要[2]。

近年来，多参数磁共振影像(multiparametric MRI，mpMRI)与正电子发射断层扫描/计算机断层扫描(positron emission tomography /computed tomography，PET/CT)显像结合了解剖与功能成像，越来越多地用于PCa的诊断及分期[3]。mpMRI包括扩散加权成像、T1/T2加权成像、动态对比增强磁共振成像等[4]，对PCa淋巴结转移具有较好的诊断价值[5]。靶向前列腺特异性膜抗原(prostate-specific membrane antigen，PSMA)的PET/CT显像也已被证明对PCa淋巴结转移的术前分期具有较高的敏感性与特异性[6]。 PSMA是一种跨膜糖蛋白，在PCa细胞中高度表达，且随着PCa的进展和转移而增加，而用68Ga标记的PSMA显像剂(68Ga-PSMA) 对PCa淋巴结转移中的敏感性与特异性比其他显像剂(如18F-FDG)高[7-9]。鉴于此，本研究将比较68Ga-PSMA PET/CT与mpMRI显像在诊断PCa淋巴结转移中的诊断价值。

1 资料与方法

1.1 文献检索 两名评价者分别检索中文与英文的医学数据库，时间为数据库建立至2020年9月。中文数据库中(中国期刊全文数据库、中国生物医学文献数据库、万方知识数据平台以及维普期刊)的检索词为：前列腺癌、前列腺肿瘤、前列腺良恶性病变、前列腺恶性疾病、淋巴结转移、多参数MRI、多参数磁共振成像、前列腺特异性膜抗原、68Ga-PSMA、PET/CT。英文数据库中(EMbase数据库、Cochrane数据库、Pubmed数据库)的检索词为：Prostatic Neoplasm、Prostate cancer、prostate malignancy、PCa、lymph node、LN、multiparametric magnetic resonance imaging、Multiparametric MRI、mpMRI、prostate specific membrane antigen、PSMA、Positron emission tomography /computed tomography、PET/CT。

1.2 纳入与排除标准 纳入标准：(1)文献类型为mpMRI或68Ga-PSMA PET/CT显像对PCa淋巴结转移的诊断性试验；(2)研究类型为前瞻性临床队列研究、回顾性临床病例对照研究；(3)研究对象均为前列腺癌伴淋巴结转移的患者，与种族、年龄、组织学类型无关；(4)诊断金标准以组织病理学或随访结果作为金标准；(5)文献病例数，临床诊断性研究最终纳入的患者数不低于10例；(6)结局指标，可从文献中获取真阳性(truepositive, TP)、假阳性(falsepositive, FP)、真阴性(truenegative, TN)、假阴性(falsenegative, FN)等原始数据。排除标准：(1)数据错误、数据欠缺或不清晰，无法获得准确的TP、FP、TN、FN等原始数据；(2)重复发表或非原始的临床研究；(3)综述、个例报道、评论、动物研究、会议摘要等。

1.3 质量评价 由2名评估者利用Whiting等[3]修订的诊断性研究治疗评估量表(quality assessment of studies of diagnostic accuracy studies，QUADA)，依据其中的14条目分别对最终符合条件并纳入的临床研究进行质量评价。

1.4 统计学处理 最终纳入研究的数据通过使用软件Meta-Disc进行统计分析，并通过χ2检验分析文献的异质性：若I2>50%，则表明纳入文献的异质性较高，通过随机效应模型进行数据合并；若I2≤50%，则表明异质性可接受，通过固定效应模型进行数据合并。分别基于患者病例数或淋巴转移病灶数合并计算mpMRI、PET/CT显像诊断PCa淋巴结转移的敏感性(sensitivity，Sen)、特异性(specific，Spe)、阳性似然比(positive likelihood ratio，+LR)、阴性似然比(negative likelihood ratio，-LR)、诊断比值比(diagnostic odds ratio，DOR)、SROC曲线及Q*值。

2 结 果

2.1 文献检索及基本特征 通过上述系统的文献检索后，共初步搜索到787项研究(629篇关于PSMA PET/CT，158篇关于mpMRI)。 在排除重复项(n=128)之后，通过查看剩余文献的标题、摘要，剔除非相关文献373篇，其中包括83篇评论文章、38篇会议摘要、62例病例报告、49篇动物研究和3篇勘误。最后阅读全文，根据纳入和排除标准共纳入13篇文献[10-22]。13项纳入文献的基本特征见表1。

2.2 文献质量评估 纳入的13篇文献中，11篇[10-13, 15-20, 22]是回顾性临床研究，2篇是前瞻性临床研究[14, 21]，根据QUADAS量表对文献分析：10条项目评估为“是”的1篇[22]，11条项目评估为“是”的4篇[11,13,16,17]，12条项目评估为“是”的3篇[14,19,21]，13条项目评估为“是”的5篇[12,15,18,20,23]。

2.3 Meta分析结果

2.3.1 基于患者的分析结果 纳入68Ga-PSMA PET/CT显像对PCa伴淋巴结转移的文献8篇[10-16, 19]，共701名PCa伴淋巴结转移的患者，其SEN、SPE、+LR、-LR、DOR值及SROC曲线下面积见表2。

表1 前列腺癌淋巴结转移研究检索纳入文献基本特征

表2 68Ga-PSMA PET-CT与 mpMRI显像诊断前列腺癌淋巴结转移的系统比较

纳入mpMRI显像对PCa伴淋巴结转移的文献7篇[10-14, 21, 22]，共503名PCa伴淋巴结转移的患者，其SEN、SPE、+LR、-LR、DOR值及SROC曲线下面积见表2。

2.3.2 基于病灶的分析结果 纳入68Ga-PSMA PET/CT显像对PCa伴淋巴结转移的文献6篇[13-15, 17, 18, 20]，共4957个转移性淋巴结，其SEN、SPE、+LR、-LR、DOR值及SROC曲线下面积见表2。

纳入mpMRI显像对PCa伴淋巴结转移的文献4篇[13, 14, 21, 22]，共1041个转移性淋巴结，其SEN、SPE、+LR、-LR、DOR值及SROC曲线下面积见表2。

2.4 异质性检验 通过软件对文献进行分析，基于患者或淋巴结的分析结果中，68Ga-PSMA PET/CT及mpMRI对PCa伴淋巴结转移的ROC图均不呈“肩臂形”外观，提示不存在明显的阈值效应。对每项研究进行逐一排除后分析，合并SEN、SPE及DOR值无显著变化，表明纳入的文献稳定性好。

3 讨 论

PCa是目前男性最常见的恶性肿瘤之一，而淋巴结转移可显著影响PCa患者的预后，因此早期诊断淋巴结转移对于PCa患者选择个体化治疗方法十分重要[23]。目前，淋巴结转移的分期主要由CT或MRI根据淋巴结的影像形态进行分析，如淋巴结大小、形状、强化特征和结外病变等，但并不能显示微转移，也不能区分恶性结节和大的良性增生性淋巴结[24]。因此，临床越来越多地使用mpMRI用于分析PCa患者的分级、分期和临床结果[25]。PET/CT显像对PCa转移也具有更好的诊断效果。PSMA是一种跨膜蛋白，在大多数PCa肿瘤及其转移灶内均过表达，PSMA水平与疾病进展和转移直接相关[26]。在Hirmas 等[27]的研究中，68Ga-PSMA PET/CT在检测前列腺病变方面具有与MRI相似的准确性，但对淋巴结转移的准确性更高(95.2%vs. 80%)。一项对PCa分期的随机对照试验结果显示，68Ga-PSMA PET/CT显像分期比CT扫描联合骨扫描更准确。 在一项68GaPSMA PET/CT显像对PCa患者分期的回顾性研究中，结果显示91.7%的PCa患者为高摄取，且有12.1%的男性显示有转移性病灶，其中有107例患者出现淋巴结转移，47.7%是盆腔淋巴结清扫术区之外发现的[28]。

本研究结果显示，无论基于患者还是基于淋巴结，18Ga-PSMA PET/CT或mpMRI显像方法的特异性均很高(均高于90%)，但敏感性欠佳(均低于65%)，而SROC曲线分析均显示AUC大于0.90，表明诊断准确性高。但与18Ga-PSMA PET/CT显像相比，mpMRI显像对PCa淋巴结转移的敏感性、特异性略高，该结果可能与某些转移性中淋巴结PSMA表达的缺失有关。且PET/CT显像的分辨率一般为4～5 mm，因此降低了18Ga-PSMA PET/CT显像的敏感性，另外其他类型的肿瘤(例如肾细胞癌，肺癌)和血管瘤以及非恶性过程(例如Paget病)也可以表达PSMA。因此，68Ga-PSMA检测PCa患者LN转移的特异性低于mpMRI[29, 30]。

本研究也存在一定的不足：(1)不同诊断性研究之间的相同影像检查项目，存在显像参数设定的不同，同时存在对影像诊断分析标准的不同，会导致异质性的存在；(2)受中英文检索词的限制，最终纳入的相关文献有限；(3)本研究的文献检索语种仅限于中文、英文，而其他语种的相关文献可能存在漏检，存在语言相关的偏倚；(4)本研究仅比较了18Ga-PSMA PET/CT和mpMRI在检测PCa的淋巴结转移中的诊断价值，而没有考虑肿瘤的分级。

综上所述，68Ga-PSMA PET/CT与mpMRI显像诊断PCa淋巴结转移的诊断效能及特异性均很高，但敏感性欠佳；而与18Ga-PSMA PET/CT显像相比，mpMRI显像对PCa淋巴结转移的敏感性、特异性略高。因此，mpMRI对于PCa淋巴转移的诊断可能更具有临床价值。