阿帕替尼对二线化疗失败的晚期甲胎蛋白阳性胃癌患者预后的影响

夏峰

【摘要】 目的：探讨阿帕替尼对二线化疗失败的晚期甲胎蛋白（alpha fetoprotein，AFP）阳性胃癌患者预后的影响。方法：回顾性分析2015年1月-2019年9月于本院治疗的60例晚期AFP阳性胃癌患者病例资料，根据治疗方法将其分为对照组与观察组，每组30例。对照组给予支持治疗，观察组在对照组患者治疗方法基础上给予阿帕替尼，对治疗效果进行比较。结果：观察组治疗总有效率和疾病控制率均优于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。两组各不良反应发生情况比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。治疗后，两组CEA、CA199均降低，且观察组均低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。对照组总生存时间中位数为4.669个月，观察组为7.834个月，差异有统计学意义（P<0.05）。结论：对二线化疗失败的晚期甲胎蛋白阳性胃癌患者使用阿帕替尼，能改善治疗效果，延长生存时间，值得在临床工作中使用。

【关键词】 阿帕替尼 二线化疗 甲胎蛋白 胃癌

[Abstract] Objective： To investigate the effect of Apatinib on the prognosis of patients with advanced alpha-fetoprotein-positive （AFP） gastric cancer who failed second-line chemotherapy. Method： Retrospective analysis was performed on the data of 60 patients with advanced AFP positive gastric cancer treated from January 2015 to September 2019， according to the treatment methods， the patients were divided into control group and observation group， 30 cases in each group. The control group was given supportive treatment， the observation group was given Apatinib based on the treatment of the control group， the treatment effects of two groups were compared. Result： The total effective rate and disease control rate of the observation group were better than those of the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. There were no statistically significant differences in the occurrence of adverse reactions between two groups （P>0.05）. After treatment， CEA， CA199 in both groups were decreased， the observation group were lower than those in the control group， with statistically significant differences （P<0.05）. The median total survival time was 4.669 months in the control group and 7.834 months in the observation group， the difference was statistically significant （P<0.05）. Conclusion： Appatinib can improve the therapeutic effect and prolong the survival time of patients with advanced AFP-positive gastric cancer who failed second-line chemotherapy. It is worth using in clinical work.

[Key words] Apatinib Second-line chemotherapy Alpha fetoprotein Gastric cancer

First-authors address： Beizhen Peoples Hospital， Beizhen 121300， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2021.03.029

在全球范圍内胃癌的年发病率在所有恶性肿瘤中排名第五，在癌症导致的死亡原因排名中位居第三[1-2]。目前对该种疾病的治疗方法有若干，部分患者甚至可以通过彻底的外科切除手术与放化疗辅助获得较理想的生存时间和生存质量[3]。含铂类药物联合使用作为一线化疗方案的方法可以使多数胃癌患者受益[4]。但晚期胃癌患者的病情比较复杂，接受一线或者二线化疗后，效果较差。特别是甲胎蛋白（alpha fetoprotein，AFP）阳性的胃癌患者，其恶性程度更高，预后差。研究结果显示，对于晚期AFP阳性胃癌患者的化疗受益已经达到极限[5-6]。近些年来的研究认为血管内皮生长因子与该因子受体-2所介导的信号传导与血管形成是胃癌的重要发病机制[7]。针对该种机制所开发出的靶向治疗药物成为患者的福音。选择在本院进行治疗的晚期AFP阳性胃癌患者60例的资料进行分析，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2015年1月-2019年9月于本院治疗的60例晚期AFP阳性胃癌患者的病例资料进行回顾性分析。（1）纳入标准：①经组织病理学或者影像学等确诊为晚期胃癌;②首诊时的血清AFP浓度高于10 ng/mL，具有可以明确测量的病灶;③相关数据资料完整;④对二线化疗无效或出现病情进展。（2）排除标准：①合并其他恶性肿瘤;②合并严重疾病;③在初诊时使用可能对研究结果产生影响的药物。根据治疗方法分为对照组与观察组，每组30例。本研究经过医院医学伦理委员会批准。

1.2 方法 对照组给予支持治疗。保持体内水电解质平衡，给予充足的能量与营养供给，分不同的级别给予止痛治疗，给予一定的心理治疗等，治疗时长为4个月。观察组在对照组基础上给予阿帕替尼（生产厂家：江苏恒瑞医药股份有限公司，批准文号：国药准字H20140104，规格：375 mg/片），每日早餐后30 min口服2片，以1个月为一疗程，连续治疗4个疗程。

1.3 观察指标与判定标准 对比两组治疗效果与不良反应发生情况、治疗前后血清肿瘤标志物浓度及总生存时间。（1）治疗效果的标准参照WOH颁布的实体瘤近期疗效评定标准[8]，包括完全缓解、部分缓解、稳定、进展四个级别。治疗总有效=完全缓解+部分缓解，疾病控制=完全缓解+部分缓解。（2）血清肿瘤标志物浓度，包括癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）和糖链抗原199（carbohydrate antigen 199，CA199）。（3）总生存时间，随访时间为从治疗开始至死亡或研究截止日期（2020年9月30日）。（4）不良反应包括高血压、白细胞计数减少、蛋白尿、手足综合征、腹泻、恶心呕吐、血小板降低及心脏毒性。

1.4 统计学处理 采用SPSS 20.0软件对所得数据进行统计分析，计量资料以（x±s）表示，组间比较采用独立样本t检验，组内比较采用配对t检验;计数资料以率（%）表示，比较采用字2检验;等级资料比较采用秩和检验，生存分析采用Kaplan-Meier法进行计算，并利用Log-rank检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组一般资料比较 对照组男21例，女9例;平均年龄（59.87±8.94）岁;癌变组织高分化2例，中分化13例，低分化15例;病灶位置胃底部4例，胃体16例，胃窦10例，5例出现肝脏转移;肿瘤分期中Ⅲ期17例，Ⅳ期13例;二线用药方案中使用多西他赛15例，伊利普康15例。观察组男23例，女7例;平均年龄（58.13±7.98）岁;癌变组织高分化3例，中分化11例，低分化16例;病灶位置胃底部3例，胃体15例，胃窦12例，7例出现肝脏转移;肿瘤分期中Ⅲ期19例，Ⅳ期11例;二线用药方案中使用多西他赛16例，伊利普康14例。两组一般资料比较，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

2.2 两组临床疗效比较 4疗程后，观察组的治疗总有效率和疾病控制率均优于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05），见表1。

2.3 两组不良反应发生情况比较 两组各项不良反应发生情况比较，差异均无统计学意义（P>0.05），见表2。

2.4 两组治疗前后血清肿瘤标志物浓度比较 治疗前，两组CEA、CA199比较，差异均无统计学意义（P>0.05）;治疗后，两组的CEA、CA199均降低，且观察组均低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表3。

2.5 两组总生存时间比较 对照组总生存时间中位数为4.669个月，观察组为7.834个月，两组Log-rank生存时间曲线对比，差异有统计学意义（字2=22.256，P<0.05），见图1。

3 讨论

目前认为AFP对于其他种类的癌症，特別与胃癌之间的关系十分密切[9-10]。胃癌患者呈现AFP阳性的具体原因尚不清楚，目前认为可能对多种因素相关[11]。AFP阳性的胃癌患者生存率低，生活质量差[12]。在AFP阳性的胃癌组织中，AFP与血管内皮细胞生长因子的表达水平之间具有正相关性[13]。利用抑制血管内皮细胞生长因子信号转导通路的方法可以对肿瘤血管的形成进行抑制，甚至可以使生成的血管加快退化凋亡速度[14]。血管内皮细胞生长因子是目前已知特异性与效果最强的促血管内皮细胞增殖和血管生长的因子[15]。阿帕替尼直接作用在细胞内部血管内皮生长因子受体-2达到抑制肿瘤目的。大部分胃癌患者手术之后均进行化疗。铂类药物，紫衫类药物或者氟尿嘧啶类药物的作用效果已经非常明确，但有部分患者对于以上药物使用后，几乎不出现任何效果[16]。该类患者使用三线方案继续治疗可能是较为明智的选择。阿帕替尼的使用是否可以使二线化疗失败的晚期AFP阳性胃癌患者受益，成为值得研究的问题[17]。

在本研究中采用回顾性的病例对照分析方法，按照患者在二线化疗失败之后所采取的不同治疗方法作为分组依据。观察组总有效率和疾病控制率均优于对照组（P<0.05）。该结果提示在使用阿帕替尼的情况下，可以在分子水平上对肿瘤细胞进行抑制，使患者的治疗效果得到改善。两组各不良反应比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。阿帕替尼的各类不良反应一直就被认为是该药物的主要缺陷之一，在使用该药物的情况下，出现不良反应的患者比例较高，而本研究没有出现如此结果。一方面可能是由于患者的身体条件均比较差，病情较重，尚未报告不良反应就已经死亡，另外一方面也可能是纳入研究的人数比较少，希望有机会能开展样本量更大的随机对照研究。两组患者治疗前后的血清肿瘤标志物变化趋势可见，常规的支持疗法在短期内也可以一定程度缓解肿瘤标志物的浓度，但是其降低的幅度远不如使用阿帕替尼。阿帕替尼具有针对性的靶向治疗，使得各类血清肿瘤标志物浓度，在近期内下降的幅度非常明显。本研究结果显示，观察组总生存时间优于对照组（P<0.05）。这是阿帕替尼对于观察组患者体内肿瘤组织的抑制效果更优的结果。两组患者在为期1年的随访期内，仅有1例生存，其余全部死亡，这是由于患者病情较重所致，而阿帕替尼的使用可以让患者的总生存时间延长约2个月，在没有将最后期限内的生存质量考虑在的情况下，对于晚期癌症患者而言，也是较为可观的获益。

综上所述，对二线化疗失败的晚期甲胎蛋白阳性胃癌患者使用阿帕替尼，能改善治疗效果，延长生存时间，安全性稳定，值得在临床工作中使用。

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（收稿日期：2020-12-03） （本文编辑：刘蓉艳）