1例以蛋白尿为首诊的儿童Ⅰ型Dent病报道并文献复习

钱婵，王飞燕

(乌鲁木齐市第一人民医院儿童医院，新疆乌鲁木齐 830000)

Dent病是属于遗传性质的肾小管疾病，具有肾脏钙化、高钙尿症、低分子蛋白尿、进行性肾功能衰竭及肾结石等特点，根据致病基因不同可分为Ⅰ型(CLCN5基因)和Ⅱ型(OCRL1基因)，临床诊断中极易漏诊和误诊。随着临床诊断和基因诊断水平的不断提高，目前临床对Dent病有了更深的了解。本研究分析了2018年6月我院收治的1例Dent病患儿的临床表现、相关基因检测结果及诊治过程，结合相关文献复习，旨在提升儿科医师对该病的认识，减少漏诊、误诊的发生。

1 病例资料

患儿，男，8个月，汉族，因“发热4 d，尿检异常3 d”于2018年6月24日入住我院，以“蛋白尿原因待查，上呼吸道感染”收住肾病科。患儿系G1P1，足月顺产，出生时体质量2.9 kg，其母亲整个孕期无特殊记载，生后无异常表现。本次入院原因为患儿出现高热反应后经尿常规检查发现尿蛋白异常，但患儿不存在显著临床表现。入院后查体：T 36.5 ℃，P 110次/分，R 30次/分，血压(BP)78/50 mm Hg，体质量8 kg，神志清，精神可，头颅无畸形，头发稀疏，咽充血，双肺呼吸音粗，未闻及干湿啰音，心音有力，心律齐，未闻及杂音，腹软，肝脾未扪及肿大，尿道口红肿，有包茎，四肢无水肿，神经系统查体未见阳性体征。辅助检查：血肌酐36.5 μmol/L，尿酸158.7 umol/L，尿素氮2.4 mmol/L，血白蛋白44.3 g/L，总胆固醇4.23 mmol/L，尿微量白蛋白388 mg/L，尿β2微球蛋白1.4 mg/L，随机尿蛋白/尿肌酐>2，尿钙/尿肌酐>0.2，血电解质未见异常。肾脏超声未见异常，临床拟诊断为Dent病。

经患儿家属同意后，采用芯片捕获高通量测序对患儿及其父母进行遗传性肾病基因检测(深圳华大临床检验中心)，患儿携带CLCN5基因的变异c.727-1G>A。c.727-1G>A变异是CLCN5基因上的一个剪接，可能会导致RNA前体异常剪接，进而编码异常的蛋白质。该变异在ESP6500基因组数据库和千人亚洲数据库未检出，该位点在脊椎动物中高度保守。患儿母亲为携带者，临床无高钙尿症、蛋白尿、血尿等临床表现，患儿父亲基因检测未见异常。见图1。临床明确该患儿的诊断后，给予相关药物口服治疗(氢氯噻嗪和枸橼酸钾)，随访尿钙/尿肌酐在正常范围，尿蛋白+～++，肾功能正常。

图1 验证位点CLCN5；NM_00127899.1；c:727-1G>A

2 讨论

儿童肾脏病主要临床表现为蛋白尿，通过对尿蛋白成分的检测，可初步明确其来源于肾小球或肾小管，从而进一步确定肾脏病变的性质。Dent病是近年来备受重视的肾小管疾病之一，在1964年首次由Dent报道，是肾小管性蛋白尿的重要病因[1]。

有研究[2]显示，Dent病主要是由OCRL1或CLCN5基因发生突变后导致的，其中60%由CLCN5基因突变导致，15%由OCRL1基因突变导致。CLCN5基因突变引起的疾病称为Ⅰ型Dent病，OCRL1基因突变引起的为Ⅱ型Dent病。现已知的Dent病患者为单基因致病，也有同时突变的Dent病(CLCN5/OCRL1)[3]，推测Dent病遗传异质性使其临床表现具有多样性[4]；但仍有25%的Dent病患儿既无CLCN5基因突变亦无OCRL1基因突变，推测Dent病可能还存在其他致病基因。

Dent病的发病机制表现为CLCN5基因编码含746个氨基酸残基的电压门控性氯离子/氢离子交换蛋白CLC-5，属于电压门控性氯离子通道蛋白家族成员，在髓襻升支粗段、皮质集合小管及近端小管等部位表达。CLC-5蛋白主要在细胞内近顶端的内吞体内，影响内含体的酸化反应，CLC-5蛋白能促进Cl-内流、H+外流中和H+-ATP泵出的H+，酸化内含体，加速Cubilin及Meglin等受体介导胞吞及小分子蛋白质重吸收[5]。而OCRL1基因主要编码Ptdins(4、5)P25-Phos-phatase蛋白，一般存在于集合管、近端肾小管及肾小球等部位，能促进细胞胞吞过程[6]。CLCN5及OCRL1基因突变可导致钙离子转运异常，发生维生素D代谢紊乱，进一步可引起肠吸收钙亢进和/或肾小管重吸收钙功能障碍，导致尿钙增多[7-8]。

Dent病具有明显家族遗传倾向，与X连锁隐性遗传及基因突变有关，先证者多为男性，女性携带者症状轻微不易被发现，部分可有轻微无症状性低分子量蛋白尿。男性患者一般在儿童早期出现典型临床表现，Ⅰ型Dent病患者主要临床表现包括肾小管功能障碍、低分子量蛋白尿(成年人尿蛋白定量多为0.5～2.0 g/d，儿童多<1 g/d)，部分患者也可达肾病范围蛋白尿，合并血尿、高钙尿、肾脏钙化及肾结石，甚至出现进行性肾功能衰竭[9]。Ⅱ型Dent病由OCRL1基因突变引起，临床表现除与Ⅰ型Dent病相似的低分子蛋白尿、高钙尿及肾钙质沉着等肾脏表现外，还合并较轻微的缺陷现象或白内障等非肾内症状，但由于症状并不显著极易被忽略。有研究[3]通过观察12例Dent病患儿，在没有进行基因诊断时，患儿有肾外表现，如血清肌酶轻度升高、认知或行为障碍、泌尿生殖器官发育异常等，更倾向于考虑Ⅱ型Dent病。肾功能衰竭是Dent病最为严重的后果，30%～80%男性患者可在30～50岁时进展至肾功能不全，而女性携带者发生终末期肾衰竭仅1篇文献报道[10]。

针对Dent病患儿实施早期诊断及治疗显得尤为重要，可控制肾功能不全病情的发展。Dent病发生率较低，检测方法相对复杂，易误诊和漏诊，因此对于具有以下临床表现的患儿，尤其是男性学龄前儿童及激素和(或)免疫抑制剂治疗无效的患儿，应提高警惕：(1)低相对分子量蛋白尿，尿β2-微球蛋白/肌酐比值升高>5倍，α1-微球蛋白升高或尿蛋白电泳以低相对分子量蛋白为主；(2)高钙尿症，24 h尿钙排泄量>4 mg/(kg·d)或尿钙/尿肌酐值>0.2；(3)至少有以下表现之一，即氨基酸尿、肾结石、低磷血症、肾功能不全、肾钙化、佝偻病或Dent病阳性家族史。符合上述三条标准者可临床诊断为Dent病，但确诊需行基因检测，如仅符合两条标准者也可拟诊，并结合基因突变检测以确诊[11]。亦有研究显示，大多数Dent病患儿蛋白尿处于肾病水平蛋白尿，故若发现患儿无水肿、低蛋白血症，但尿蛋白表现为肾病水平蛋白尿，且为低分子量蛋白尿，应完善相关基因学检查明确诊断[12]。此外，如发现存在蛋白尿尤其是低分子量蛋白尿的男性患儿，即使该患儿不存在高钙尿表现，也应怀疑Dent病。

由于Dent病是一种先天遗传性疾病，目前无法治愈，因此治疗主要原则为降低尿钙、预防肾结石的形成和肾脏钙化，延缓肾间质纤维化和肾功能恶化。临床主要措施为大量饮水、稀释尿钙浓度，低钙饮食以及减少尿钙排泄。噻嗪类利尿剂是为首选药物，可降低尿钙、延缓疾病进程，小剂量的氢氯噻嗪可降低尿钙的排泄，减少肾结石发生，但易出现脱水、低钾血症、低钠血症等不良反应，儿童须谨慎使用，并定期监测相关指标[13]。此外，长期给予高枸橼酸饮食可减少尿钙排泄及肾钙化沉着，改善肾功能不全，延缓Dent病患者向终末期肾衰竭的进展。合并佝偻病表现的患儿应加用磷酸盐合剂和活性VitD3的治疗。VitD3治疗期间尤其须注意监测尿钙，因其可促进钙吸收从而可能增加尿钙的排泄，从而加重肾损害。

综上所述，Dent病为遗传性肾小管疾病，大部分由CLCN5、OCRL1基因突变引起，高钙尿是其主要的临床特征，基因诊断对疾病的确诊具有十分重要的意义。临床以蛋白尿初诊的患者，应考虑根据蛋白尿的性质进行分类(尿蛋白电泳检查)，当提示以低分子蛋白为主时，应考虑肾小管疾病，Dent病不能忽视，尽早完善基因学检查明确诊断。随着遗传学研究的不断深入，疾病靶向、测序等基因诊断手段的迅速发展，更多致病基因的发现促进了临床医师对Dent病发病机制的进一步了解，目前国家已针对这些罕见疾病建立儿童遗传性肾脏病数据库网站，详细整理其临床资料、突变位点及家系情况，以提高诊治和管理水平，对评估我国Dent病患者的预后及预期随访具有重要意义。