儿童黄瘤病研究进展

陈颖佳，任发亮 综述，王华 审校

(重庆医科大学附属儿童医院，儿童发育疾病研究教育部重点实验室，儿童发育重大疾病国际科技合作基地，儿科学重庆市重点实验室，重庆 400014)

黄瘤病是一种代谢障碍性皮肤病，以皮肤黄色至橙色斑疹、丘疹或者结节损害为特点，临床上根据皮损的形态及发病部位可分为扁平黄瘤、结节性黄瘤、发疹性黄瘤及腱黄瘤等类型。儿童黄瘤病罕见，通常与引起血脂紊乱的遗传代谢疾病相关，如家族性高胆固醇血症(familial hypercholesterolemia，FH)，部分患儿甚至伴有早发性心血管疾病等系统损害，严重影响患儿的身心健康及生活质量。

1 流行病学

黄瘤病的流行病学数据十分缺乏，早期研究显示，睑黄瘤作为最常见的黄瘤类型(>95%)，发病率为0.3%～1.1%，在50岁以上的患者中，女性发病率是男性的2倍。最新的一项前瞻性研究发现，人群中睑黄瘤的发病率为4.4%，无明显性别差异[1]。儿童黄瘤病在临床上罕见，缺乏发病率的临床资料，国内外基本为个案病例报告，其中发病年龄最小在出生后即发现[2]。

2 病因及发病机制

黄瘤病见于各类原发性及继发性的高脂蛋白血症中，而儿童时期即发生的黄瘤病以遗传因素或基因突变引起的先天性/家族性高脂血症为主，常见于与低密度脂蛋白受体(LDLR)、载脂蛋白B 100(ApoB 100)、枯草溶菌素9(PSCK9)等基因突变相关的FH，可分为杂合和纯合两种类型。杂合型FH患者的皮肤黄瘤多在30～60岁时出现，而纯合型FH在学龄期前就可发生严重的黄瘤，部分患者在30岁之前就可能面临心肌梗塞而死亡的风险[3]。除FH外，儿童黄瘤病也见于一些罕见的遗传代谢性疾病，如谷固醇血症、脑黄瘤病、家族性乳糜微粒血症等。继发性的高脂血症引起的儿童黄瘤病少见，可见于伴有血脂异常的糖尿病、糖原累积病等疾病，最新的研究证明各种形式的胆道梗阻引起的高脂血症也与儿童黄瘤病有明确的关联，胆道梗阻的原因解除后，皮肤黄瘤也通常随着胆汁淤积的改善而逐渐消失[4-5]。

在各类原发性或者继发性的高脂血症中，过高的血浆脂蛋白通过毛细血管壁外渗到结缔组织的间隙，已聚集于此的单核细胞和巨噬细胞通过特异性受体或通过低密度脂蛋白(low-density lipoproteinl，LDL)的吞噬作用，从而形成了黄瘤病特征性的泡沫细胞，由于脂质中含有胡萝卜素，故表现为黄色。已有实验证明，黄瘤病患者关节及间擦部位LDL的毛细血管外渗率是固定部位的2倍，且与温度相关[6-7]，结合黄瘤病常发生于肘窝、腘窝等间擦部位或关节部位，也可间接说明脂质外渗与黄瘤病的相关性。近来年，一些新的研究证实，黄瘤病的病理机制和动脉粥样硬化早期阶段类似，与脂质氧化修饰及胆固醇逆转运障碍息息相关[8]。在血脂异常的机体中，反应活性氧类(reactive oxygen species，ROS)生成增多，血浆中脂蛋白的氧化应激更加敏感，氧化修饰后的LDL一方面可驱使单核细胞及巨噬细胞聚集与增殖，加强局部的炎症反应；另一方面巨噬细胞、单核细胞表面存在的清道夫受体A(scavenger receptor，SR-A)、CD36、凝集素样氧化低密度脂蛋白受体1(lectin-like oxidined LDL receptor-1，LOX-1)等ox-LDL结合受体，通过与ox-LDL结合，介导巨噬细胞大量吞噬摄取ox-LDL，造成脂质在巨噬细胞中积聚，形成泡沫细胞[1，9-10]。已有临床研究证实，在FH患者中，跟腱黄瘤的大小与抗氧化LDL的抗体滴度呈正相关[11]，也从另一个角度说明了脂质氧化与黄瘤的相关性。胆固醇逆转运(reverse cholesterol transport，RCT)是一种动态过程，可从外周组织中清除多余的胆固醇。巨噬细胞细胞膜内的胆固醇能通过特定的转运蛋白(ABCA1、ABCG1、ABCG4)转运到载脂蛋白(特别是ApoA1)及高密度脂蛋白(high density lipopro-tein，HDL)上，HDL在卵磷脂胆固醇酰基转移酶(lecithin-cholesterol acyltransferase，LCAT)催化下酯化胆固醇，在此过程中HDL的体积不断增大，密度不断减轻，形成了成熟的HDL，酯化后的胆固醇也被肝脏吸收或者通过胆固醇酯转运蛋白(CETP)与LDL间互换胆固醇酯和甘油三酯，胆固醇在肝脏内被合成胆汁，最终通过粪便排出体外，这整个运输过程称为RCT[4，12]。大量研究发现，在急性炎症反应期及高脂血症患者中，HDL会通过CETP交换更多的甘油三酯，转化成为富含甘油三酯的不稳定HDL，此种HDL与清道夫受体B族1型(scavenger receptor class B type 1，SR-B1)亲和力低，且容易被肝磷脂酶所降解，进而减弱RCT功效[3，13-14]，当巨噬细胞对胆固醇的摄取超过胆固醇逆转运的能力时，脂质自然会累积过量，可累积于真皮、肌腱等部位，形成泡沫细胞。

正常血脂的儿童黄瘤病在国内外也有过报道[14-15]，但更为罕见。正常情况的脂蛋白不会诱导泡沫细胞的形成，这一类黄瘤形成的有关机制：(1)脂蛋白含量或结构改变，使受累的脂蛋白易于透过血管内皮，沉积于皮肤、筋膜和其他组织，引起发病。(2)脂质的外渗增加(血管通透性增加，局部循环增加，慢性炎症等情况下可能发生。(3)皮肤淋巴组织细胞增生伴继发性脂质沉积，如多发性骨髓瘤、慢性白血病等疾病的情况下可发生[8，14]。

综上所述，伴有高脂血症的黄瘤病和脂质氧化及RCT障碍关系密切，正常血脂的黄瘤病在多种情况下也可发生，其中所涉及的影响因素及调控机制多而复杂，仍需更多的发现及探究。

3 临床与组织病理特点

黄瘤病可根据高脂蛋白血症类型进行分类，按世界卫生组织(WHO)提出的高脂蛋白血症分型法，分为Ⅰ～Ⅴ型。而在临床上，根据皮损的形态特点及发病部位分为扁平黄瘤、结节性黄瘤、发疹性黄瘤、腱黄瘤4大类，其中不同的临床类型可提示潜在的不同脂代谢障碍疾病[8，16]，见表1。

表1 儿童黄瘤病常见原发疾病的基因突变类型及黄瘤类型

3.1 扁平黄瘤

扁平黄瘤的皮损表现为黄色至淡棕色的丘疹、斑块，根据发病部位的不同，可分为睑黄瘤、间擦黄瘤、掌纹黄瘤、泛发型扁平黄瘤等。睑黄瘤为50岁以上人群最常见的黄瘤类型，大约40%的睑黄瘤患者血脂水平正常，而当发生于儿童时，睑黄瘤可能标志着常染色体显性高胆固醇血症的存在，并同时伴有结节性黄瘤以及腱黄瘤，眼科检查时可发现角膜弓[3，8]。间擦黄瘤是一种非常罕见的扁平黄瘤，据报道它是FH的特征性表现[4]。掌纹黄瘤主要表现为掌(跖)褶处的黄色或橘黄色线条状斑或斑块，是高脂蛋白血症Ⅲ型特征性皮疹[16]。泛发性扁平黄瘤1962年由Altnm等首次报道，常对称出现于面部、颈部两侧、躯干上部和上臂，通常与血脂异常无关，它的存在可以提示单克隆免疫球蛋白病或者淋巴组织增生性疾病的可能[17]。

3.2 结节性黄瘤

结节性黄瘤常发生于四肢伸侧，表现为黄色至褐色的丘疹或结节，结节性黄瘤较扁平黄瘤消退缓慢，常见于FH、脑黄瘤病中，也有成年患者发生于一些继发性高脂血症中，如肾病综合征、甲状腺功能低下。

3.3 发疹性黄瘤

发疹性黄瘤表现为红色至黄色的直径1～4 mm的丘疹，发疹早期不明显，常出现于四肢伸侧，迅速分批或骤然发生，皮损周围有红晕，消退后可留有瘢痕，既往有报道此类皮损有Koebner现象[18-19]。发疹性黄瘤通常预示着严重的高甘油三酯血症，据报道约10%的严重高甘油三酯血症患者伴有发疹性黄瘤[20]，而其最常见的病因是继发性高脂蛋白血症，成人中常见于糖尿病、饮酒、或者是药物诱导者，而儿童发疹性黄瘤则可见于高乳糜微粒血症等遗传性脂蛋白代谢障碍。

3.4 腱黄瘤

腱黄瘤常表现为跟腱或指(趾)肌腱处坚实、光滑、坚硬的结节，也可浸润肌腱、韧带、筋膜和骨膜，腱黄瘤可通过局部B超辅助诊断，黄瘤生长处可提示有低回声结节，并可了解局部肌腱的厚度。腱黄瘤常见于FH，经证实有LDLR基因突变FH患者中约30%患有肌腱黄瘤[8]，是非常重要的脂质代谢异常疾病的线索。

3.5 系统表现

儿童黄瘤病患者因多伴有脂质代谢紊乱，部分患儿可能会过早的发生动脉粥样硬化以及冠心病，甚至有猝死的可能，部分患者行眼底检查可发现角膜弓的发生。而不同的原发代谢性疾病，可伴有多种系统症状。谷固醇血症患儿可伴有溶血、血小板减少症等血液系统症状。脑黄瘤病患儿可累及多个系统，幼年时期可出现难治性腹泻、智能发育迟缓、白内障等症状[21]。高乳微粒血症可伴发腹痛，复发性急性胰腺炎，肝脾肿大、脂血性视网膜炎等症状。这些系统损害严重的威胁着患儿的健康，故在临床上遇到儿童黄瘤病患者时，全面的查体及必要的检查是非常重要的。

3.6 组织病理表现

黄瘤病的病理特征比较有特异性，表现为真皮内有大量的泡沫细胞，扁平黄瘤的炎症浸润较轻，伴轻度纤维化；结节性黄瘤组织学上表现为真皮内大量泡沫细胞聚集发生纤维化，炎症细胞少；而发疹性黄瘤病的炎症较为明显，浸润细胞中有较多的淋巴细胞、中性粒细胞和组织细胞，特征性的泡沫细胞则较少，细胞内和细胞外均存在脂质，可形成栅栏状肉芽肿。腱黄瘤的组织学改变则为较其他黄瘤类型更大的泡沫细胞。

4 诊断及鉴别诊断

黄瘤病典型的皮损容易诊断，结合特征性病理表现，需注意完善患儿血脂等辅助检查以确定患儿的原发疾病，必要时可行基因检查。需鉴别以下几种疾病：(1)幼年黄色肉芽肿，常表现为单发或多发的黄色至黄棕色丘疹、结节，常分布于头部、颈部等部位，皮疹一般可自行消退，其血脂正常，成熟期组织病理表现为泡沫细胞、Touton细胞及多核细胞呈肉芽肿型浸润。(2)朗格汉斯细胞增生症，当表现为结节、丘疹型时，需与结节性黄瘤鉴别，皮疹可表现为黄色至红色的丘疹，部分丘疹上覆盖棕黄色鳞屑，系统受累明显，可伴发热、肝脾肿大、呼吸道感染等症状，组织病理学检查有时可见Pautrier微脓肿样细胞聚集，亲表皮性为其特异性表现。(3)环状肉芽肿，常累及青少年的四肢，表现为以丘疹和小结节融合而成的环状隆起性皮损，病理表现为栅栏状肉芽肿形成，易与腱黄瘤相鉴别。

5 治疗

5.1 局部治疗

皮损较小的患者可选择化学剥脱治疗，激光或者冷冻治疗，但冷冻治疗因不易控制治疗的深度及面积，出现水疱的概率较大，可能出现继发感染；皮损面积稍大的患者可手术切除，但有术后瘢痕形成的可能，需酌情选择。

5.2 系统性治疗

儿童黄瘤病的治疗原则在于明确其潜在的脂质代谢异常疾病和其他可能的重要因素，不同的脂质代谢疾病需要不同的降脂药物。当原发疾病有所控制后，大多数患者的皮损能够有所消退。对于原发疾病为FH的黄瘤病患儿，治疗方案的第一条便是限制脂肪及胆固醇的摄入量，在LDL超过目标值的患儿中，一般推荐从8岁开始考虑使用他汀类药物进行降脂治疗[22]。阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、普伐他汀可优先选择[23]。一些新型降脂药物如洛美他派(lomitapide)、米泊美生(mipomersen)仍然缺乏儿童患者安全性及有效性的研究。

对于其他遗传代谢性疾病的患儿，谷固醇血症患儿需饮食控制(限制食物中的植物甾醇)和口服胆汁酸螯合剂(考来替泊、消胆胺)或胆固醇吸收抑制剂(依泽替米贝)治疗。脑黄瘤患者采用胆酸(鹅去氧胆酸)补充治疗有效,部分患者临床表现可有明显的改善。高乳糜微粒血症无特殊治疗，主要在于长期限制饮食中脂肪的含量。总之，因黄瘤病不是真性肿瘤，治疗的首要原则即积极治疗原发疾病。