我院特殊使用级抗菌药物医嘱专项点评分析

米洁，成华，李洋，李媛，刘家华

(西安市儿童医院，陕西西安 710003)

为进一步规范抗菌药物临床应用，国家卫生计生委对2004年颁布的《抗菌药物临床应用指导原则》进行修订，出台了《抗菌药物临床应用指导原则(2015年版)》，新的指导原则又进一步强调了加强抗菌药物的分级管理[1]。2017年国卫办医发〔2017〕10号文件《国家卫生计生委办公厅关于进一步加强抗菌药物临床应用管理遏制细菌耐药的通知》，要求各医疗单位对碳青霉烯类等特殊使用级抗菌药物先行实施专档管理，定期收集、汇总并进行用药分析，采取针对性措施，有效控制碳青霉烯类等特殊使用级抗菌药物耐药。

根据《抗菌药物临床应用管理办法》(卫生部令第84号)，考虑抗菌药物的安全性、疗效、细菌耐药性、价格等因素，对抗菌药物实行分级管理，即非限制使用级、限制使用级和特殊使用级。其中特殊使用级抗菌药物通常是具有明显或者严重不良反应，不宜随意使用或需要严格控制使用，避免细菌过快产生耐药或疗效、安全性方面的临床资料较少或价格昂贵的抗菌药物。根据陕西省卫生行政部门统一制定的抗菌药物分级管理目录，西安市儿童医院将美罗培南、亚胺培南/西司他丁、万古霉素、替考拉宁、头孢吡肟列为特殊使用级抗菌药物，并制订了《特殊管理级抗菌药物临床应用制度与使用流程》。自国家开展抗菌药物专项整治活动以来，我院成立了专门的抗菌药物点评小组，现将我院2018年7-12月特殊使用级抗菌药物医嘱进行统计分析，以指导临床合理使用抗菌药物。

1 资料和方法

利用医院信息系统(HIS)，抽取我院2018年7-12月所有应用特殊使用级抗菌药物的出院病历共1 044份，采用Excel软件对抗菌药物医嘱相关指标进行统计分析。根据《抗菌药物临床应用管理评价指标及要求》(国卫办医发〔2015〕42号)，儿童医院抗菌药物使用强度按成人规定日剂量标准计算。因此，限定日剂量(defined daily dose，DDD)采用《新编药物学》(第16版)推荐的成人平均日剂量。用药频度(defined daily dose system，DDDs)=某药的用量/相应的DDD值。DDDs值越大，提示该药的使用频率越高。DDDs具有量的相加性，销售金额与DDDs越同步越好。据此评估用药水平，分析药品消费结构。评价标准为药品说明书、《抗菌药物临床应用指导原则(2015年版)》、《卫生部办公厅关于抗菌药物临床应用管理有关问题的通知》(卫办医政发〔2009〕38号)、《卫生部办公厅关于继续深入开展全国抗菌药物临床应用专项整治活动的通知》(卫办医政发〔2012〕32号)、《抗菌药物临床应用管理办法》(卫生部令第84号)、相关临床诊疗指南、《国家抗微生物治疗指南》。抗菌药物临床应用评价标准见表1[2]。

表1 抗菌药物临床应用评价标准

2 结果

2.1 住院患儿特殊使用级抗菌药物使用基本情况

2018年7-12月我院出院患儿总数为33 402例，使用抗菌药物18 543例，住院患儿抗菌药物使用率为55.51%，符合国家规定的临床抗菌药物使用率不超过60%的要求。其中使用特殊使用级抗菌药物为1 044例(3.13%)。我院特殊使用级抗菌药物用药前会诊率均为100%，特殊使用级抗菌药物病原学送检率均达到了国家规定特殊使用级抗菌药物治疗前病原学送检率>80%的规定。见表2。

2.2 多重耐药菌检出情况

2018年7月至12月我院住院患儿共35 570例，全院各病区送检标本总数为33 379份，标本数量最高为新生儿一科2 793份，其次为感染三科2 734份。全院送检标本共检出细菌 2 507 株，其中多重耐药菌212株(8.46%)。肠杆菌科属共检出大肠埃希菌291株，分离率在革兰阴性菌中排名第一，主要分离自外科的脓标本，其中产超广谱β-内酰胺酶(extended-spectrum β-lactamase，ESBLs)大肠埃希菌167株，检出率为57.39%。肠杆菌科属共检出肺炎克雷伯菌99株，分离率在革兰阴性菌中排名第二，主要分离自痰及肺泡灌洗液标本，其中ESBLs肺炎克雷伯菌48株，检出率为48.48%。见表3。

表2 住院患儿特殊级抗菌药物使用基本情况

表3 我院多重耐药菌检出情况

2.3 特殊使用级抗菌药物销售金额及DDDs

2018年7-12月我院特殊使用级抗菌药物销售金额占抗菌药物总销售金额的8.36%，美罗培南销售金额最高，占所有特殊使用级抗菌药物销售金额的50%以上，见表4。美罗培南的DDDs一直居于首位，其次为亚胺培南/西司他丁，见表5。

表4 特殊使用级抗菌药物销售金额及构成比

表5 特殊使用级抗菌药物DDDs及排序

2.4 不合理应用抗菌药物类型分析

我院2018年7-12月应用特殊使用级抗菌药物的出院病历共1 044份，其中特殊使用级抗菌药物不合理病历共102份，占9.8%。1 044份病历中不合理特殊使用级抗菌药物医嘱146条，占特殊使用级抗菌药物医嘱总数的7.8%。我院特殊使用级抗菌药物不合理使用情况见表6。

表6 不合理应用特殊使用级抗菌药物分类

2.5 Ⅰ类切口手术抗菌药物预防使用情况

2018年7-12月我院Ⅰ类切口手术病历共3 550份，预防性使用抗菌药物的病历529份，使用率为14.90%，其中特殊使用级抗菌药物病历1份。1例MRSA定植的骨科患儿接受人工关节置换术，术后给予万古霉素至术后第3天，预防手术部位感染。围手术期抗菌药物预防应用应在皮肤、黏膜切开前30～60 min或麻醉开始时给药，预防用药时间应不超过24 h，过度延长用药时间并不能进一步提高预防效果，反而导致耐药菌感染机会增加[5]。Ⅰ类切口手术中对某些手术部位感染会引起严重后果，若术前发现有MRSA定植的可能或该机构MRSA感染发生率高，可选用万古霉素、去甲万古霉素预防感染，但应严格控制用药持续时间。万古霉素由于输注较长时间，应在手术前1～2 h给药[5]。该例患儿给药时机、疗程均不符合要求。

3 不合理用药分析

3.1 无指征用药

实例1，患儿诊断为重症手足口病，给予美罗培南抗感染，手足口病为肠道病毒感染引起，无需使用抗菌药物。

实例2，患儿诊断为普通感冒，其血常规及炎性指标均正常，使用抗菌药物依据不充分。普通感冒多由病毒引起，具有自限性，针对普通感冒应以对症治疗为主，避免继发细菌感染[3]。

3.2 遴选药物不适宜

实例3，患儿培养出嗜麦芽窄食单胞菌，给予美罗培南抗感染，嗜麦芽窄食单胞菌对美罗培南天然耐药，应选择头孢哌酮/舒巴坦、替卡西林钠/克拉维酸钾对嗜麦芽窄食单胞菌抗菌活性好的药物[4]。

实例4，患儿诊断：(1)癫痫；(2)脑膜炎。给予亚胺培南/西司他丁抗感染，该药会诱发癫痫加重，中枢神经系统感染患者不宜应用，有指征可应用美罗培南[5]。

实例5，患儿血培养为鹑鸡肠球菌，给予万古霉素抗感染，鹑鸡肠球菌对万古霉素天然耐药，应选择替考拉宁治疗。

3.3 给药剂量、频次不适宜

实例6，患儿，男，2岁9个月，体质量13 kg。给予注射用替考拉宁，100 mg，qd，静脉输液(微量泵)。注射用替考拉宁说明书建议：2月龄到12岁儿童革兰阳性菌感染，负荷剂量每12 h按10 mg/kg单次静脉给药，重复给药3次。维持剂量按6～10 mg/kg单次静脉给药，每天 1次。该医嘱剂量稍小，给药频次不适宜，未把握药物药动学/药效学(PK/PD)参数给药。替考拉宁蛋白结合率高(90%～95%)，半衰期长，因此该药使用方法与其他药物略有不同。最初使用剂量应较高，或通过缩短给药间隔，保证游离的药物浓度尽快达到有效水平，发挥作用。

3.4 药物联用不适宜

实例7，患儿系腹膜炎，给予美罗培南联合甲硝唑抗感染。美罗培南能有效覆盖产β-内酰胺酶的革兰阳性球菌、ESBLs阳性的革兰阴性杆菌及厌氧菌，更适用于需氧菌和厌氧菌的混合感染，为腹腔感染的首选用药[6]。医嘱联用甲硝唑对厌氧菌抗菌谱重叠，属重复联合用药。

实例8，碳青霉烯类与丙戊酸联用，会导致丙戊酸的血药浓度低于有效治疗浓度，可能诱发患者癫痫发作[5]。

3.5 药物溶媒、浓度、滴速不适宜

实例9，患儿给予万古霉素1 g静脉滴注，30 min内滴完。短时间内静脉滴注万古霉素可导致肥大细胞脱颗粒，促进组胺释放而出现红人综合征，严重者可引起喘憋、呼吸困难、低血压等，应注意药液浓度和静脉滴注速度，每次静脉滴注万古霉素应>60 min[7]。文献报道[8]，万古霉素输注浓度≤5 mg/mL，最大输注速度≤10 mg/min，滴注时间≥1 h。

3.6 给药途径不适宜

实例10，1例艰难梭菌伪膜性肠炎患儿，静脉滴注万古霉素抗感染治疗。文献[9]报道，对于轻、中度艰难梭菌感染，口服甲硝唑。经甲硝唑治疗无效的抗菌药物相关性腹泻或病情严重危及生命的重度艰难梭菌感染患者应口服万古霉素，125 mg，每天4次，连续10 d。因此，该例患儿给药途径不适宜。

3.7 其他不合理用药

其他不合理用药包括超说明书用药，给药时机、疗程不适宜，会诊记录不符合要求/会诊专家资质不符合规定，重复给药，未根据药敏结果选择抗菌药物，有药物配伍禁忌或者不良相互作用，越级用药等。

实例11，使用美罗培南后连续输注万古霉素，在延长管内出现少量白色浑浊[10]。

实例12，中级职称的医师越级使用抗菌药物，越级开具特殊级抗菌药物>24 h，其后未及时补办手续。

4 讨论

本研究结果显示，碳青霉烯类的销售金额和DDDs在特殊使用级抗菌药物中占首位，其中美罗培南的销售金额百分比>50%。碳青霉烯类抗菌药物抗菌谱广、抗菌活性强，作为抗菌药物的最后一道防线，对质粒介导的ESBLs、染色体及质粒介导的头孢菌素酶(Ampc酶)高度稳定，对革兰阳性菌、革兰阴性菌、厌氧菌以及非发酵菌(铜绿假单胞菌及鲍曼不动杆菌)均表现出了强大的抗菌活性。因此我院对多重耐药菌、产超广谱β-内酰胺酶的肠杆菌科细菌等引起的重症感染多选择碳青霉烯类抗菌药物。从我院细菌培养结构来看，我院培养的革兰阴性菌占70%，革兰阳性菌占30%，故碳青霉烯类抗菌药物作为抗重症革兰阴性菌感染的强大武器应用最多。我院分离的大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌有近50%产ESBLs酶，故对于重症感染患者，碳青霉烯类抗菌药物为首选用药。在重症感染患者的治疗中，医师选择美罗培南明显多于选择亚胺培南/西司他丁。美罗培南对革兰阳性菌的效果稍次于亚胺培南，但对各种革兰阴性菌的效果均较好，对厌氧菌、非发酵菌的效果与亚胺培南相当，且该药的中枢毒性低，胃肠道不良反应较少，应用更安全[11]。因此，建议医师根据具体情况，选择恰当的碳青霉烯类抗菌药物，以降低抗菌药物耐药性的风险。需要注意的是，碳青霉烯类抗菌药物也并非万能药，MRSA、嗜麦芽窄食单胞菌和屎肠球菌对其是耐药的。此外，碳青霉烯类属于时间依赖性抗菌药物，临床可通过增加给药剂量、延长输注时间、增加给药频次提高临床疗效，减少细菌耐药，达到优化治疗的目的[12]。

糖肽类抗菌药物抗菌谱较碳青霉烯、第四代头孢菌素窄，临床用量较少。其中，万古霉素的使用量高于替考拉宁，主要是由于替考拉宁蛋白结合率高，半衰期长，药物起效慢，价格昂贵，故不作为MRSA等多重耐药的革兰阳性菌感染首选。从药物组织分布特点来看，替考拉宁在骨、肺组织中的浓度高于万古霉素，更适用于关节和骨组织感染，而万古霉素在有炎症时血脑屏障的穿透力大大提高，更适用于血流感染和脑膜炎治疗。替考拉宁说明书显示重度感染药物谷浓度应达到15～30 mg/mL，我院尚未开展替考拉宁血药浓度检测，是今后个体化给药的重要研究方向。建议临床选药时，结合药物血药浓度检测值、药物组织分布特点以及药物PK/PD理论合理用药。

随着耐药菌的检出越来越多，细菌耐药情况日益突出，对前三代头孢菌素的耐药性也逐渐上升。第四代头孢菌素头孢吡肟对肠杆菌属等革兰阴性菌产生的Ampc酶稳定，对革兰阳性菌也有良好的作用。我院多用于多重耐药菌所致的医院内感染、中性粒细胞减少难治性感染及耐药肺炎链球菌感染。本研究结果显示头孢吡肟的临床用量次于碳青霉烯类抗菌药物。此外，细菌耐药上升趋势应引起广大医务工作者的警惕，临床医师在选择抗菌药物时应根据药敏试验结果慎重选择特殊级抗菌药物，避免用药起点过高。对于病原菌未获得的重症感染，根据经验选择最适当的抗菌药物至关重要。当前超级耐药细菌在临床的分离率居高不下，使临床在治疗感染患者时，尤其是重症患者，抗菌药物偏向于广谱，且重于联合使用，而无指征使用则加重了耐药细菌的出现，形成恶性循环，因此需减少或避免耐药细菌的增加，明确抗菌药物作用机制，熟悉联合应用指征。

我院抗菌药物使用存在一些不合理现象，在开展抗菌药物专项整治的道路上，还需加强对抗菌药物使用的监督和管理。一方面，应加强对临床医师和药师的合理用药培训，熟悉抗菌药物的作用机理，掌握药物应用指征，避免用药起点过高。医师应重视微生物标本的采集和运送，及时留取合格标本，增加临床效能高的标本送检率(如血液、脑脊液、胸腹水等无菌体液)，减少临床效能低的标本送检(如痰、咽拭子、粪便等)[13]。另一方面，建立相应的奖罚机制，通过行政干预加大考核力度警示全院抗菌药物的合理使用。与此同时，加强医院感染管理杜绝多重耐药菌导致的院内感染，可减少特殊级抗菌药物的使用和滥用。