移植肾移入性糖尿病肾病

梁少姗 曾彩虹

病例摘要

现病史24岁女性患者，因“肾移植术后4年余，血清肌酐(SCr)升高4年”于2018-10-11入院。

患者于2014-03-30因慢性肾小球肾炎(CKD 5D期)在我院行右侧同种异体肾移植术。心脏死亡器官捐献(DCD)供肾，供者时年45岁，有明确糖尿病病史15年，供肾获取时SCr 81 μmol/L，尿蛋白+。术前抗胸腺淋巴细胞球蛋白(ATG)+甲泼尼龙诱导，手术顺利，术后应用吗替麦考酚酯+他克莫司+泼尼松免疫抑制治疗，术后10d SCr降至104 μmol/L，空腹血糖4.51 mmol/L，糖化血红蛋白4.8%。术后于我科门诊规律随访，依血药浓度调整免疫抑制剂用量，SCr波动于99～120 μmol/L，空腹血糖3.52～6.22 mmol/L，尿蛋白0.76～1.53 g/24h，FK506血药浓度波动于3.86～8.17 ng/ml。2014年9月入院行移植肾常规活检，免疫抑制方案未调整。患者SCr持续稳定于93～132 μmol/L，尿蛋白阴性。2018年7月我科门诊查群体反应性抗体(PRA)-Ⅱ类抗体阳性(DP1，DP5)，将吗替麦考酚酯从0.5g 1次/12h加量至0.75g 1次/早+0.5g 1次/晚、他克莫司从2.5 mg 1次/早、2 mg 1次/晚加量至2.5 mg 1次/12h。发病以来二便正常，食欲、睡眠尚可。

既往史2010-09-16因眼睑水肿当地医院检查发现尿蛋白3+，隐血2+，SCr约1 000 μmol/L，血压150/90 mmHg，开始行维持性血液透析。否认糖尿病病史。

个人史、家族史无特殊。

体格检查体温36.5℃，脉搏75次/min，呼吸15次/min，血压155/93 mmHg，身高164 cm，体重46.8 kg，体质量指数 17.4 kg/m2。心肺体检未见明确异常，腹平软，全腹无压痛及反跳痛，肝脾肋下未触及，双下肢无浮肿。右下腹见一长约12 cm的手术瘢痕，可及移植肾，质中，无压痛，边界清，未闻及血管杂音。

实验室检查

尿液 尿蛋白定量0.31 g/24h，尿沉渣红细胞 阴性。

血常规 血红蛋白 97g/L，白细胞4.3×109/L，血小板168×109/L。

血生化 白蛋白 40.30 g/L，球蛋白 20.4 g/L，SCr 112 μmol/L，胱抑素C 1.50 mg/L，尿素氮8.7 mmol/L，尿酸426 μmol/L，ALT、AST正常，总胆固醇3.32 mmol/L，三酰甘油1.25 mmol/L，空腹血糖4.50 mmol/L，餐后血糖为5.5～14.3 mmol/L，电解质正常。C反应蛋白(CRP)<0.5 mg/L。

免疫学 PRA-Ⅱ类抗体阳性(DP1 2582，DP5 1796)，PRA-Ⅰ类抗体、抗MICA抗体均阴性(术前PRA-Ⅰ类、Ⅱ类、抗 MICA抗体均阴性)。

血药浓度 他克莫司8.2 ng/ml，霉酚酸 AUC0-12h38.79 mg·h/L。

其他 传染病四项HBsAg阴性，HCV阴性，梅毒阴性，HIV阴性。

辅助检查

超声 移植肾大小约110×46×75 mm，肾窦回声未见分离，肾实质回声未见明确异常。肾内各级血管树显示清晰，血流色彩充填丰富。频谱多普勒显示波形正常、移植肾各级动脉阻力指数增高。

肾活检病理

供肾活检(2014-03-30)

光镜 皮质肾组织1条。5个肾小球中1个球性废弃。余正切肾小球体积增大，系膜区重度增宽，2个球见K-W结节形成(图1A)，毛细血管袢开放好，节段袢融合、扩张，囊壁增厚。PASM-Masson：阴性。肾小管上皮细胞刷状缘脱落，胞质空泡变性，散在小管萎缩、基膜增厚(<5%)，非萎缩肾小管基膜亦增厚，间质散在单个核细胞浸润。入球及出球小动脉见透明变性。

免疫荧光 肾小球15个中5个球性废弃，余肾小球IgG+，呈类线状弥漫分布于血管袢(图1B)；IgA、IgM、C3、C1q阴性。

图1 供肾活检病理改变A：肾小球系膜区重度增宽，见结节形成，肾小管基膜增厚(PAS，×400)；B：IgG+,呈类线状沉积于肾小球毛细血管袢(IF,×200)

小结：供肾肾小球结节样病变，肾小管急性损伤，肾小管基膜增厚，入球及出球小动脉透明变性，符合糖尿病肾病(DN)。供肾肾小球硬化2分，肾小管萎缩1分，间质纤维化0分，动脉管径狭窄1分，总评分4分(Remuzzi评分[1])

移植肾首次肾活检(2014-09-14)

光镜 皮质及皮髓质肾组织各1条。28个肾小球中13个球性废弃，2个节段硬化，余正切肾小球体积增大，肾小球系膜区中～重度增宽，系膜基质增多为主，5个球见K-W结节形成(图2)，个别球见系膜区结构疏松，毛细血管袢开放尚好，节段袢融合、扩张，袢内单个核细胞浸润1～8个/球，偶见透明滴，囊壁增厚、分层。PASM-Masson：阴性。肾小管间质中度慢性病变，多灶性肾小管萎缩、基膜增厚，非萎缩肾小管基膜亦增厚，小灶性肾小管上皮细胞刷状缘脱落，管腔内较多蛋白管型，间质灶性单个核细胞浸润，纤维化++。多处入球及出球小动脉透明变性，个别动脉管腔狭窄、闭锁，小叶间动脉弹力层增厚、分层。

图2 移植肾首次活检病理改变A：肾小球系膜区重度增宽，见结节形成，肾小管基膜增厚(PAS，×400)；B：肾小球K-W结节形成(PASM-Masson，×400)

免疫荧光 肾小球6个，IgM+，呈颗粒状节段分布于系膜区和血管袢。C4d管周毛细血管阴性。免疫组化：SV40染色阴性。

电镜 仅见1个球性硬化的肾小球。

小结：移植肾肾小球体积增大伴中～重度系膜增生及结节形成，球性废弃(13/28)、节段硬化(2/28)，肾小管间质中度慢性病变(30%)，入球及出球小动脉透明变性，考虑移入性DN(Banff评分见表1)。

移植肾第二次肾活检(2018-10-19)

光镜 皮质肾组织2条。25个肾小球中6个球性废弃。余正切肾小球体积增大，系膜区中-重度增宽，偶见系膜溶解，未见明显K-W结节形成(图3A)，毛细血管袢开放好，袢内单个核细胞浸润1～8个/球，偶见透明滴，个别球血管袢皱缩，节段外周袢与囊壁粘连，囊壁增厚、分层。PASM-Masson：肾小球节段外周袢分层。肾小管间质慢性病变，多灶性小管萎缩、基膜增厚，未萎缩小管基膜亦增厚，小灶性小管上皮细胞刷状缘脱落，管腔内见蛋白管型，间质灶性单个核细胞浸润，偶见小管炎(1个/切面)，管周毛细血管炎不明显，灶性纤维化。小叶间动脉内膜增厚，小动脉数处透明变性。

图3 移植肾重复活检病理改变A：肾小球系膜区重度增宽，节段基膜分层，见肾小球炎，肾小管基膜增厚(PAS，×400)；B：肾小球系膜区系膜基质增多，基膜增厚(EM)；C：肾小球基膜内皮下区域增宽、呈网格状、层状改变(EM)

免疫荧光 肾小球7个中1个球性废弃。IgM+、C3+、C1q+，呈颗粒状弥漫分布于系膜区和血管袢。IgG、IgA阴性。C4d管周毛细血管阴性。免疫组化：SV40染色阴性。

电镜 2个肾小球中1个球性废弃。肾小球系膜区增宽，系膜基质增多(图3B)，系膜区少量高密度电子致密物沉积。肾小球毛细血管袢开放尚好，基膜增厚，约860～1 160 nm(图3B)，数处基膜内皮下区域增宽、结构疏松或呈网格状、层状改变(图3C)，数处系膜插入、新的基膜形成；基膜内皮下少量电子致密物沉积，上皮侧未见电子致密物沉积。肾小球足细胞足突融合5%～10%，少数袢融合成片。管周毛细血管见分层(5～7层)。

小结:(1)移植肾肾小球中～重度系膜增生性病变，肾小球基膜增厚，球性废弃(6/25)，肾小管间质慢性病变(25%)，动脉透明变性，与上次切片相比球性废弃比例降低，系膜增生程度减轻；(2)肾小球内皮细胞病变，内皮下分层，管周毛细血管分层，考虑合并移植肾小球病(Banff评分见表1)。

表1 供肾及两次移植肾肾活检的病理指标

C4d：C4d评分；g：肾小球炎；cg：移植肾小球病；mm:肾小球系膜基质增生；t：肾小管炎；ct：肾小管萎缩；i：肾间质炎症；ci：肾皮质纤维化；ptc：管周毛细血管炎；v：动脉内膜炎；cv：动脉内膜增厚；aah：小动脉透明变性

综合临床病理，最终诊断为右侧同种异体肾移植术后，供肾移入性DN，移植肾小球病。患者第二次移植肾活检病理与术后半年相比,肾小球增生程度显著改善，但患者病理穿刺有少许肾小球炎及移植肾小球病，同时伴有PRA-Ⅱ类抗体阳性(DP1、DP5)，将吗替麦考酚酯加量至0.75g 1/12h。肾移植术后一共随访75个月，病情稳定，末次SCr 114 μmol/L，尿蛋白阴性(表2、图4)。

表2 临床指标的变化

图4 肾移植术后血清肌酐和尿蛋白定量的变化

讨 论

患者为青年女性，右侧同种异体肾移植术后4年余，临床表现为肾移植术后10日SCr恢复正常，肾功能长期稳定，尿蛋白定量从少量逐渐降至正常，血糖持续正常，近3月随PRA-Ⅱ类抗体阳性出现SCr轻度升高。

纵观供肾及两次移植肾肾活检，(1)供肾有长期糖尿病病史，少量蛋白尿，肾功能正常，肾脏病理表现为DN(病理分级Ⅲ级)[2]，免疫荧光IgG类线状沉积于肾小球血管袢，(2)肾移植术后半年常规肾活检仍表现为DN(病理分级Ⅲ级)，但免疫荧光IgG沉积消失，(3)术后4年肾活检未见肾小球结节性病变，DN病理改变较前改善(病理分级IIb)。本例患者展示了DN作为本例患者供肾移入性疾病，在非糖尿病内环境下发生的病理变化是缓慢的轻度逆转。

为缓解供肾资源的短缺，糖尿病供者肾源所占比例近年逐渐上升[3]。分析表明，非扩大标准的糖尿病供肾的移植肾存活率，优于非糖尿病的扩大标准供肾，但劣于非糖尿病的标准供肾，糖尿病供体/糖尿病受体移植肾存活率显著低于糖尿病供体/非糖尿病受体，但死亡截尾的移植肾存活率两者无显著差异[3]。另一个研究组发现在获取时各组SCr无差异的情况下，5年人和移植肾存活率，2型糖尿病供体/非糖尿病受体优于非糖尿病供体/非糖尿病受体，后者则优于1型糖尿病供体/非糖尿病受体，但糖尿病供肾预存的损伤可能增加蛋白尿和移植后血糖不耐受(增加口服降糖药使用的比例)的风险，2型糖尿病供体/非糖尿病受体可能增加移植肾功能延迟恢复的风险[4]。上述研究为糖尿病供体作为肾源提供了伦理依据。然而，经肾活检明确供肾为DN的肾源的报道很少。Truong等[5]报道了11例供肾活检明确为DN的病例(8例Ⅱa级，2例Ⅱb级，1例Ⅲ级)，随访15～416周，移植肾活检示7例DN分级不变，1例可能进展，3例进展；随访末1例DN Ⅲ级且间质纤维化/小管萎缩40%的病例在76周时进入终末期肾病(ESRD)，5例SCr进展至177～239 μmol/L，5例肾功能稳定。有个案报道了1例尿白蛋白阳性，且肾功能正常的DN供肾移植到非糖尿病患者体内，供肾活检提示结节性肾小球硬化及动脉透明变性(未提及肾小管间质病变)，术后7月2例受体移植肾活检肾小球系膜增生完全逆转，基膜厚度恢复正常[6]，但其中1例受体新出现糖尿病，30月时重复肾活检出现新生DN[7]。

从另一方面，DN患者在正常血糖代谢内环境下也能发生组织学逆转。DN逆转见于成功的胰腺移植患者。Fioretto等[8]观察了8例1型糖尿病的DN胰腺移植术后随访10年的患者，基线肌酐清除率均正常，糖化血红蛋白正常的情况下，肾小球的尿白蛋白排泄率持续下降，肾小球体积持续下降，肾小球基膜和肾小管基膜厚度在第5年时变化不明显，第10年时显著下降，肾小球系膜增生在第5年时出现上升，但第10年时显著下降，K-W结节消失；肾间质和萎缩肾小管比例第10年时较第5年显著下降[9]。但是2例在胰腺移植时即是“晚期”DN患者在随访5～10年时仍进展为ESRD[9]。提示DN逆转有两个特点：其一是逆转时间长，其二与基础DN有关，早期DN可逆转，晚期逆转困难。本例患者术后肾活检组织学提示肾小球直径及体积均呈下降趋势。

DN是在长期慢性高血糖状态下，葡萄糖与游离氨基酸或组织蛋白结合，形成糖基化终末产物，与系膜细胞表面的糖基化终末产物受体结合，促使系膜细胞产生和释放细胞外基质，基膜增厚等，并导致蛋白尿发生。在转换为正常血糖代谢环境后，可能由于细胞外基质分子被严重糖基化和交联使其相对不易被降解，糖基化基质被缓慢取代，但DN的肾小球病变、肾小管间质病变仍可逆转，尿白蛋白排泄率下降。

DN为代谢性肾脏疾病，作为供肾移入缺乏系统性病因的受者后，肾脏病理改变可逐渐逆转。供肾为IgA肾病[10]、狼疮性肾炎[11]、膜性肾病[12]等移入性疾病也有肾小球病理改变逆转的个案报道，这些病例为扩大供肾来源提供了一定的参考价值。

此外，本例患者PRA-Ⅱ类抗体阳性，肾小球基膜分层，超微结构观察肾小球内皮细胞病变，管周毛细血管分层，考虑合并移植肾小球病[13]，第二次移植肾活检后加强免疫抑制治疗，长期随访肾功能稳定。

小结：本文报道了一例供肾移入性DN，尿蛋白数月后消失，长期随访肾功能稳定。DN在非糖尿病受体的正常糖代谢内环境中，病理改变可发生部分逆转。