低剂量利伐沙班对老年非瓣膜性心房颤动合并稳定性冠心病患者的疗效及安全性观察

周 英

（柳州市人民医院医疗保健部 广西 柳州 545006）

心房颤动（Atrial Fibrillation，AF）是老年人最常见的心律失常，发病的主要类型为非瓣膜性房颤（non-valvular atrial fibrillation，NVAF），随着年龄的增长，AF 的发病率也逐步升高，30 ～85 岁人群中AF 患病率0.77%，其中年龄＞80 岁人群患病率可高达30%以上[1]。缺血性脑卒中是AF 引发的主要栓塞性事件，也是AF 患者致死致残的主要原因，引起了临床治疗的高度重视。冠心病也是常见的心血管疾病，常并发心律失常。AF 与冠心病常具有多种相同的危险因素，都是增龄性疾病，因此，老年NVAF 合并冠心病的概率较高，使得病情更为复杂难治[2]。抗凝是基础治疗策略之一，对预防血栓栓塞至关重要。以往临床多采用华法林治疗，但华法林用药过程中需经常性监测国际标准化比值（INR），且药效受影响因素较多，特别是老年人无法做到规律监测凝血功能，导致用药依从性较差，造成较高出血风险[3]。利伐沙班为新一代抗凝药物，药物间相互作用小，药代动力学稳定，也无需监测INR，是老年患者较为理想的抗凝药物。指南推荐利伐沙班卒中预防的标准治疗剂量为20 mg/d，中度肾功能受损者（肌酐清除率，CrCl 30 ～49 mL/min）可减量至15 mg/d，但老年人大多身体状态较差，脏器功能衰退明显，常合并多种慢性疾病，心血管危险因素多、合并用药多、依从性差、高出血和缺血风险并存，抗凝治疗面临诸多挑战，临床对老年人的用药剂量尚无统一标准[4]。本研究通过观察老年NVAF 合并稳定性冠心病患者的基本临床资料、抗凝治疗方案以及终点事件的发生情况，为目前临床治疗的选择提供参考依据。现报道如下。

1.资料与方法

1.1 一般资料

选择2017 年12 月—2019 年12 月在我院心内科门诊治疗随访的老年NVAF 合并稳定性冠心病的患者60 例。根据抗凝方案的不同分为低剂量利伐沙班组和华法林组。利伐沙班组30 例，男18 例，女12 例，年龄60 ～92 岁，平均年龄（72.8±8.6）岁，持续房颤28 例，阵发性房颤2 例；华法林组30 例，男20 例，女10 例，年龄60 ～90 岁，平均年龄（72.6±8.7）岁，持续房颤27 例，阵发性房颤3 例；所有患者均通过心电图、24 小时动态心电图及心脏彩超检查明确诊断为NVAF。

1.2 相关诊断标准

冠心病的诊断标准为符合以下其中一项：（1）冠状动脉造影证实冠状动脉主支有1 支以上或分支狭窄≥50%，或左主干狭窄≥25%；（2）冠状动脉CTA 检查提示冠状动脉1 支以上主要血管或分支存在中重度狭窄；（3）临床资料高度提示冠心病，但由于其他原因未行冠状动脉造影或冠状动脉CTA 检查确诊，如超声心动图提示节段性室壁运动异常，或临床心绞痛症状较典型且发作时心电图呈典型的缺血性ST-T 动态改变。排除急性冠状动脉综合征或经皮冠状动脉支架术后1 年内需要双联抗血小板治疗的患者。AF 诊断主要依靠心电图及24 h 动态心电图，有房颤发生的证据或既往有明确房颤病史，经超声心动图排除人工机械瓣膜或中重度二尖瓣狭窄的瓣膜性房颤患者。

1.3 研究方法

两组均常规使用冠心病二级预防药物，常规进行血压、血糖、血脂及心率的达标管理，利伐沙班常规服用15 mg/d，进餐时服用，对于年龄≥75 岁、CrCl 30 ～49 mL/min、HAS-BLED 评分≥3 分者，服用10 mg/d。华法林起始剂量为1.5 ～2.5 mg/d，睡前服用，监测INR，根据INR 值调整剂量，使INR值维持在2.0～3.0之间，对于年龄≥75岁、HAS-BLED 评分≥3 分者，INR 值维持在1.6 ～2.5 之间[5-6]。

1.4 观察指标

所有患者均按照2010 年欧洲心脏病学会（E S C）关于心房纤颤的血栓栓塞危险评估标准[7]接受CHA2DS2-VASc 的栓塞风险评分和HAS-BLED 出血风险评分，并系统随访，观察并记录患者的血栓栓塞事件（包括：短暂性脑缺血发作、缺血性脑卒中、系统性栓塞事件）、出血事件发生情况（包括：皮下出血、肉眼血尿、鼻出血、牙龈出血、消化道出血、颅内出血等）；并观察有无恶心呕吐、头晕、消化不良等不良反应发生情况。

1.5 统计学方法

采用SPSS 21.0 统计学软件对数据进行处理。计量资料用（±s）表示，组间比较采用独立样本t检验。计数资料用例(百分率)表示，组间比较采用χ2检验。以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2.结果

2.1 两组患者临床基线特征比较

两组在年龄、性别、房颤类型、合并的基础疾病（包括高血压、糖尿病、慢性心力衰竭）、血栓栓塞风险（CHA2DS2-VASc）评分、出血风险（HAS-BLED）评分等方面比较差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

表1 两组患者临床基线特征比较

2.2 不同抗凝治疗方案患者终末事件发生情况比较见表2。

表2 不同抗凝治疗方案患者终末事件发生情况比较[n（%）]

2.2.1 两组血栓栓塞事件比较

在短暂性脑缺血发作、缺血性脑卒中、系统性栓塞事件比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。

2.2.2 两组安全性终点事件比较

两组病人均未出现致命性出血（P＞0.05），但华法林组总的外致命性出血事件发生率高于利伐沙班组（P＜0.05）。

2.3 两组不良反应发生情况比较

利伐沙班组恶心呕吐、头晕、皮疹、失眠、腹胀等不良反应发生率低于华法林组，但差异不显著（P＞0.05）。见表3。

表3 两组不良反应发生率比较[n（%）]

3.讨论

AF 是常见的快速性心律失常类型之一，常与冠心病合并发病，AF 所致的血栓栓塞并发症是导致患者死亡的主要原因，也是临床治疗的难点和重点。AF 发病时心房激动频率可达350～600次/min，无效的颤动可导致心房、心耳血液瘀滞以及湍流形成、心内膜受损、大量炎性因子损伤心肌，引发凝血纤溶系统活性改变以及血小板活化，促使血栓形成，导致血管栓塞，特别是脑栓塞的概率明显升高[8-9]。

临床主要采用CHA2DS2-VASc 评分评估AF 栓塞风险，评分≥2 分视为卒中高危患者，需要行抗凝治疗。老年患者，特别是高龄患者，一般CHA2DS2-VASc 评分均＞2 分，都必须行抗凝治疗。但老年患者身体机能衰退明显，多合并基础疾病，同时服用多种药物，特别是NVAF 合并冠心病时，在急性冠脉综合征（ACS）或PCI 术后高血栓风险阶段，需同时服用抗血小板聚集药物，导致有较高出血风险，使得老年患者在抗凝治疗策略的选择上更为棘手[10]。

华法林是传统抗凝药物，可使脑卒中发生率降低64%，全因死亡率降低26%[11]。但需频繁监测凝血功能，且疗效易受食物及药物影响，老年患者的治疗依从性较差，增加了血栓及出血风险，整体用药效果并不理想。利伐沙班是新一代抗凝药物，其起效迅速、剂量疗效稳定、无需监测凝血功能、与食物和药物的相互作用较小，老年人服用简便易行，无需经常调整剂量，有助于增强治疗依从性。ROCKET－AF 研究[12]结果表明，与华法林相比，利伐沙班预防NVAF 血栓形成的疗效不劣于华法林，但安全性更好。一项来自韩国的回顾性队列研究提示，15 mg的低剂量利伐沙班用于普通的AF 患者（非中度肾功能不全），相较于华法林，仍具有良好的获益（显著减少缺血性卒中发生率，且出血风险更低）。老年人随年龄的增长，肝血流量减少，肝脏合成凝血因子的能力下降，对抗凝药敏感性增加，肝药酶的活性下降，药物代谢减慢，相比年轻患者，老年患者利伐沙班血浆浓度更高，药时曲线下面积（AUC 值）约为年轻患者的1.5 倍。另外，受老年患者肾脏储备功能下降导致肾脏清除率降低的影响，利伐沙班从老年患者机体内消除的半衰期也明显延长，约为11 ～13 h，所以临床用药时需根据患者出血风险、肾功能及全身状态决定，不同临床特征的患者药物使用剂量需进行相应调整，在保证疗效的同时降低药物副作用。

目前国内外指南或专家共识推荐利伐沙班用于NVAF 卒中预防的标准治疗剂量为20 mg/d，中度肾功能不全（CrCI 30 ～49 mL/min）可减量至15 mg/d。目前尚无针对老年人抗凝治疗效果的大型临床试验，也没有相应的指南明确老年人群使用利伐沙班的剂量标准。本观察研究是在老年N V A F 合并稳定性冠心病患者中使用低剂量利伐沙班，同期对比调整剂量的华法林，结果显示，治疗期间两组在短暂性脑缺血发作、缺血性脑卒中、系统性栓塞事件比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。说明低剂量利伐沙班在预防老年N V A F 合并稳定性冠心病患者的血栓栓塞事件的临床疗效跟华法林是一致的。进一步分析用药的安全性发现，两组均未出现致命性出血（P＞0.05），但华法林组总的出血事件发生率高于利伐沙班组（P＜0.05）；利伐沙班组恶心呕吐、头晕、皮疹、失眠、腹胀等不良反应发生率明显低于华法林组但差异不显著（P＞0.05）。该研究证实了低剂量利伐沙班治疗老年N V A F 合并稳定性冠心病具有良好的抗凝效果，安全事件发生率明显降低，不良反应小，确保了临床应用的安全可靠。

综上所述，低剂量利伐沙班治疗老年NVAF 合并稳定性冠心病患者有较好的疗效及安全性，能有效预防血栓栓塞，同时降低了出血风险，有助于改善预后，可以考虑在老年，尤其是高龄老人、出血风险高的人群中推荐使用。但该研究为小样本的观察性研究，存在一定的局限性，有待进一步增大样本量，继续观察。