基于文献计量法和内容分析法的当归补血汤研究进展分析

龚伟玲，王乐，刘峰，韩东，侯敏娜，李波（1.陕西中医药大学，陕西 咸阳 71046；.陕西国际商贸学院，陕西 咸阳 71046；3.陕西步长制药有限公司，西安 710075）

当归补血汤为金元时期著名医学家李东垣所创，按黄芪和当归5∶1 组方，黄芪补气健脾、当归甘温补血，两者配伍具有补气生血之功效，是益气生血的经典名方，对气弱血虚之证以及妇女行经、产后血虚证有确切的疗效，临床应用十分广泛[1]。现代药理研究发现，当归补血汤具有促进造血、调节免疫功能、保护心脑血管、抗肿瘤等作用，其功效确切、配伍简单[2]。近年来，当归补血汤在糖尿病肾病及肾脏保护方面取得了一定的研究进展[3]，故此，分析研究当归补血汤的临床应用、研究现状、热点和发展趋势，对当归补血汤在临床的拓展应用和更深层次的基础研究具有重要的参考价值。

本文基于文献计量法和内容分析法[4]融合分析研究思路，依据中国知网数据库（CNKI），借助文献的各种特征数量，采用数学与统计学方法来描述、评价和预测科学技术的现状与发展趋势，同时，对研究对象的内容进行分析，透过现象揭示本质，分析当归补血汤的相关文献，并筛选有关当归补血汤治疗疾病的作用机制文献，为当归补血汤治疗疾病提供数据支撑。

1 资料与方法

1.1 数据来源

以CNKI 数据库为数据来源，检索时间为1978—2019年。在CNKI 数据库中采用高级检索，检索词为“当归补血汤”。

1.2 纳入及排除标准

1.2.1 纳入标准 研究当归补血汤的期刊文献及硕博研究论文；与当归补血汤相关的文献，包括当归补血汤药理研究、成分研究、临床研究等。

1.2.2 排除标准 排除与当归补血汤无关、重复发表的文献；会议论文、征文通知、新闻报道、文摘、信息不全的文献。

1.3 数据的建立与数据库的规范

共检索到1183 篇，将检索到的文献导入NoteExpress 软件中，进一步排除，最终纳入文献1056 篇。以文献发表时间、文献量、主要关键词对数据库纳入的数据进行规范处理，剔除无意义的关键词。

1.4 数据转换及处理

1.4.1 数据转换 将纳入的文献以Refworks 格式导出，每条记录包括文献作者、发文机构、题目、期刊名称、摘要、关键词等信息。将导出的文件以download_*.txt 命名，再通过 CiteSpace 内置的CNKI 数据转换器转换为可用的格式。

1.4.2 数据处理 使用Excel 对纳入文献数据进行统计。在 CiteSpace 5.5.R2 中选择合适的参数，分别生成当归补血汤期刊论文作者、机构、关键词共现可视化图，并对纳入文献进行关键词聚类分析、突现分析。时间分段（time slicing）：1978—2019年，每一年为一个时间分段；节点类型（node type）： 作 者（author）、 机 构（institution）、 关键词（keyword）。阈值（top N）＝50；剪枝方式：pathfinder，Prunning sliced networks，Pruning the merged network。此外，本文还筛选了当归补血汤治疗疾病的作用机制文献并进行分析，利用CytoScape 绘制当归补血汤-疾病-靶点网络图谱。

2 结果

2.1 时间分布

统计发现在1978—2019年间发文量虽有波动，但总体趋势是上升的。1978—2001年发文量缓慢增长，说明当归补血汤的研究慢慢受到关注；2002—2019年发文量快速增长，说明当归补血汤的可挖掘价值越来越高；2018年发文量达到最大，共发表了75 篇文章（见图1）。

2.2 作者分析

通过CiteSpace 进行作者的合作网络分析，得到作者共现可视化图（见图2），共有266 个节点，代表有266 位作者，节点越大，表明作者发文量越多，其中累计发文量最高的作者为武汉大学中南医院的张莹雯，共22 篇。图中显示发文量≥5篇的作者共有27位。高产作者之间存在合作关系，并形成了稳定的研究团队；同时，作者合作网络图亦显示各研究团队之间合作很少。

图1 1978—2019年当归补血汤相关文献发文量Fig 1 Volume of relevant literature of Danggui Buxue Decoction from 1978—2019

图2 当归补血汤相关文献作者共现可视化图Fig 2 Visualization of author co-occurrence in related literature of Danggui Buxue Decoction

2.3 机构分析

通过CiteSpace 进行机构的合作网络分析，得到机构共现可视化图（见图3），共有84 个机构，其中广州中医药大学发文量最多，高达33篇，其次为甘肃中医药大学、天津中医药大学、成都中医药大学、武汉大学中南医院、河南中医药大学、南京中医药大学，均在10 篇以上。发文量≥5 的研究机构共有24 个，各大高校具有稳定的合作关系，但各团队之间的联系少，且研究机构大多为高校，医疗机构及研究院较少。

2.4 关键词分析

图3 当归补血汤相关研究机构共现可视化图Fig 3 Visualization of relevant research institutions of Danggui Buxue Decoction

2.4.1 词频分析 本文纳入的1056 篇文献中，关键词共有213 个，词频≥6 的关键词有28 个（见表1）。在这些关键词中，除检索词“当归补血汤”外，还出现了体现当归补血汤功效的关键词，如“补血剂”“补气药”“补气生血”等；体现当归补血汤有效成分的关键词，如“黄芪甲苷”“阿魏酸”；体现当归补血汤治疗疾病的关键词，如“糖尿病肾病”“动脉粥样硬化”等。本文采用CiteSpace 软件对收纳的文献进行可视化图分析，包含213 个节点，一个节点代表一个关键词（见图4）。节点越大表明该关键词出现频次越高，节点之间的连线代表关键词之间的联系，连线越粗则关键词共现频次越高，联系越紧密，连线颜色代表该关键词出现的时间，冷色调则出现的时间较早，暖色调则出现的时间较晚[5]。节点中心度是在整个网络中起连接作用大小的度量，来衡量某个节点在网络中的重要性和与其他节点之间联系的密切程度，中心度越大越易成为网络中的关键节点[6]。在主要关键词可视化图中具有影响力的关键词有当归补血汤（0.52）、黄芪（0.17）、补气药（0.16）、补血剂（0.14），见表1。中心度高的关键词，出现的频次都较高，表明此关键词在该领域具有影响力，且围绕这个关键词的研究多，研究的范围广。

图4 当归补血汤相关文献关键词共现可视化图Fig 4 Visualization of key words co-occurrence in related literature of Danggui Buxue Decoction

2.4.2 聚类分析 采用CiteSpace 软件对主要关键词进行聚类分析，并采用对数似然比（LLR）方法对聚类进行标记，得到当归补血汤相关文献聚类网络关系图（见图5），形成有意义的聚类7个。从#0 到#6，数字越小，聚类中包含的关键词越多，关键词聚类网络图中有多个聚类重叠，说明它们之间联系紧密，主题集中，但又有差异[7]。将这7 个主要聚类进行分析如下：

表1 当归补血汤相关文献关键词表Tab 1 Key words of relevant literature of Danggui Buxue Decoction

#0 动脉粥样硬化，这类聚类较大，主要关键词有动脉粥样硬化、内皮祖细胞、血管内皮生长因子等，表明该聚类多为心血管疾病药理研究。以中医角度来看，动脉粥样硬化发生发展与“瘀血”“痰浊”有关[8]，由于气血不足、血脉瘀阻，导致动脉血管内皮功能受损，促进动脉粥样硬化病变形成[9]，当归补血汤可改善气血不足等症状，从而减缓动脉粥样硬化等心血管疾病的发展。该聚类也有少量研究贫血、骨折、糖尿病、炎症因子等相关文献。#1 当归补血汤，主要关键词有当归补血汤、补血剂、熟地、清热解毒药、血小板、黄芪、气阴两虚等，表明当归补血汤在临床上多加味应用，多配伍清热解毒药、活血祛瘀药等，且对于血液疾病的临床应用较多。#2 HPLC，该聚类以当归补血汤的药效成分测定为主，包括指纹图谱、阿魏酸、黄芪甲苷、石墨炉原子吸收光谱法、理化表征等。当归补血汤的有效成分主要为阿魏酸、黄芪甲苷等，研究当归补血汤的有效成分可验证其配伍的科学性及合理性，阐明其协同作用，将其药理作用发挥到最大[10]。#3 动脉内皮细胞，此聚类以研究生物活性为主，包括动脉内皮细胞、细胞凋亡、心肌细胞等。当归补血汤能促进内皮细胞的增殖，抑制心肌细胞凋亡，从而改善心脏等血液疾病[11]，在生物细胞水平层面研究当归补血汤治疗疾病，研究得更加深入。#4 糖尿病肾病，这类关键词以糖尿病肾病为主，包括糖尿病肾病、肾脏、高脂饮食等，糖尿病肾病是消渴病发展到消瘅期的病变，是导致终末期肾衰竭的主要病因，特点是伤阴耗气，禀赋有亏，气阴两虚，痰郁热瘀互相胶结于络脉，形成微型癥瘕，由癥瘕（易治）渐成癥结（难治）的过程。由于治不得法，逐渐使肾、肝、脾、肺、心受伤[12]。目前，当归补血汤在糖尿病肾病的研究上有一定的进展，对肾脏疾病有较好的疗效[13]。#5 免疫功能，该聚类主要包括免疫功能、化疗、骨髓抑制等。化疗可耗伤气血，引起机体免疫功能下降和骨髓抑制等不良反应。实验研究显示，当归补血汤对免疫系统具有调节作用，可增强机体免疫功能[14]。#6 大鼠，该聚类包括深静脉血栓、一氧化氮、一氧化氮合酶、外周血细胞计数、局灶性脑缺血再灌注等。该类文献通过对当归补血汤的药理研究，检测组织细胞等生理活性，为当归补血汤治疗疾病提供数据支撑。

2.4.3 突现分析 关键词突现分析可以显示关键词在某段时间的研究增加，代表着该关键词在这段时间的关注度增加[15]。利用CiteSpace 软件分析1978—2019 当归补血汤相关文献突现词，每个突现词有一条由每一小格组成的突显条，每一格代表一个年份[5]。1978—2019年前期，当归补血汤多用于血液疾病，为传统治疗功效；中期当归补血汤多研究其药效成分；近年来，当归补血汤的研究热点扩展为糖尿病肾病，在这方面的研究有待深入挖掘（见表2）。

2.5 当归补血汤作用机制分析

将1056 篇文献进行筛选，筛选出有关当归补血汤治疗疾病作用机制研究的文献，并收集相关疾病-靶点，共142 篇。

通过CytoScape 对当归补血汤治疗疾病及对应靶点构建当归补血汤-疾病-靶点网络图。在网络中，以当归补血汤、疾病及其靶点作为节点，线条代表节点之间的关系（见图6）。

表2 当归补血汤相关文献关键词的突现分析Tab 2 Emergent analysis of key words in related literature of Danggui Buxue Decoction

图5 当归补血汤相关文献聚类图Fig 5 Cluster diagram of related literature of Danggui Buxue Decoction

图6 当归补血汤-疾病-靶点网络关系图Fig 6 Danggui Buxue Decoction-Disease-Target network diagram

可见，当归补血汤对肾脏疾病、心脑血管疾病、肝脏疾病、免疫功能、贫血、肿瘤等有一定作用。王秀萍等[16]研究当归补血汤治疗糖尿病机制作用，发现当归补血汤有降低血糖、血脂以及心血管、肾脏、神经等多种并发症的保护作用，对核因子-κB（NFκB）、转化生长因子等多个靶点有抑制作用；Gao 等[17]实验结果显示，当归补血汤可通过诱导 IL-2、白细胞介素-6（IL-6）和白细胞介素-10（IL-10）的释放来促进T 淋巴细胞的增殖，从而增强免疫。研究表明，当归补血汤可能通过激活3-磷酸肌醇激酶来引起血管内皮生长因子（VEGF）mRNA 进一步表达，从而产生促血管生成效应；还可能通过调控心肌细胞磷脂酰肌醇-3 激酶（PI3K）/（丝氨酸/苏氨酸激酶）（Akt）信号通路保护心肌细胞肥大[18]。肝纤维化的病理特征为大量的细胞外基质过度沉积，TGF-β1是目前已知最重要的致纤维化的细胞因子之一，当归补血汤可通过调节细胞因子来治疗肝纤维化[19]。由此可知，当归补血汤可治疗多种疾病。

3 讨论

本文基于文献计量法结合内容分析法进行分析研究，对CNKI 数据库中当归补血汤相关主要文献进行数学统计分析，依据数据信息挖掘当归补血汤的研究热点及其治疗疾病的作用机制。一般来说，要想得到标准的CiteSpace 知识谱图，需要软件安装、原始文献的检索与下载、CiteSpace 软件的功能操作（包括各项参数调整等）以及图谱解读的4 个过程[20]。要想精准全面地收集数据文献，作者应该重视数据检索方式并根据自己的需求选择合适的参数，将杂乱的谱图进行调整，得到一个清晰美观的谱图[21]。

对本文收纳的1978—2019年发表的1056 篇当归补血汤相关文献分析研究发现，发文量总体呈上升趋势，研究主要集中在处方加减拆方的临床应用、药理研究、药效成分等方面。早期对当归补血汤的临床治疗研究较多，研究者关注当归补血汤如何治疗疾病；近年来对药理研究较多，研究者侧重于当归补血汤治疗疾病的机制。中医药在治疗疾病上有明确的疗效，但中药方剂成分复杂，药效物质基础不易明确，药理机制难以阐明，安全性等问题尚需进一步研究解决，故深入研究当归补血汤发挥疗效的药效成分和作用机制对指导当归补血汤治疗疾病具有重大意义[9，22]。通过CiteSpace 软件对当归补血汤相关文献关键词进行可视化分析，其热点主要为“补血剂”“补气药”“黄芪甲苷”“阿魏酸”“糖尿病肾病”等，随着研究的不断深入和拓展，糖尿病肾病已成为当归补血汤研究的新热点。通过分析当归补血汤作用机制的研究文献，显示当归补血汤治疗糖尿病肾病的研究较多，具有多种靶点作用，同时对心脑血管疾病、肝脏疾病、免疫系统疾病有作用，且有共同的靶点，但许多机制尚不清晰。通过整合中医药多疾病多靶点之间的关系，能够有效揭示“异病同治”“方剂配伍”“扶正祛邪”等中医理论的分子机制，从分子层次上认识中医理论承载的科学内涵[23]，是阐明中医药整体观和系统论的有效途径。目前对于当归补血汤药效成分作用于靶点的研究文献较少，中药多成分-多靶点治疗疾病的作用机制尚需进一步研究，当归补血汤临床适应证的拓展更需大量基础研究科研数据的支撑。

本文使用可视化软件及数据信息挖掘对当归补血汤近40年来CNKI 数据库收入的文献进行分析，得到当归补血汤研究现状、热点及发展。目前，当归补血汤主要研究其药效成分及药理作用；主要发文作者为武汉大学中南医院的张莹雯；主要研究机构为广州中医药大学；新热点为当归补血汤治疗糖尿病肾病。在今后的研究中可能深入分子层次，揭示治疗疾病的作用机制。