脑白质高信号患者血浆脂蛋白磷脂酶A2水平及其与认知功能障碍的关系

邓小莹 范永祥 莫志铭 张志新 张斌

广州医科大学附属第五医院神经内科（广州510700）

脑白质高信号（white matter hyperintensity，WMH）是脑小血管病的一种亚型，也被称为脑白质病变［1］。WMH 的病理特征主要是髓鞘苍白、脱髓鞘、少突胶质细胞凋亡及空泡化，临床表现为认知功能下降、痴呆、步态异常和尿失禁［2］。脂蛋白相关磷脂酶A2（plasma lipoprotein phospholipase A2，Lp-PLA2）属于炎性相关因子，研究表明其参与了动脉粥样硬化的病理生理过程，较高水平的Lp-PLA2 与缺血性中风和认知障碍有关［3-4］。但目前国内外文献中有关WMH 患者血浆Lp-PLA2 水平及其与认知障碍关系的报道较少。本研究旨在探讨WMH 患者血浆Lp-PLA2 水平及其与认知功能障碍的关系。

1 资料与方法

1.1 一般资料

1.1.1 病例组（WMH 组）纳入2019年1月至2020年1月在我院神经内科就诊，符合脑小血管病影像学分型的WMH 患者97 例为研究对象，男54 例，女43 例，平均年龄为（60.9±2.2）岁。纳入标准［5］：（1）所有患者均行头颅MR T1 加权成像（T1 weighted image，T1WI）、T2 加权成像（T2 weighted image，T2WI）、液体衰减反转恢复（flued attenuated inversion recovery，FLAIR）成像检查，符合WMH 改变；（2）年龄≥45 岁；（3）患者病历资料完整。排除标准：（1）合并脑卒中、脑微出血、蛛网膜下腔出血、中枢神经系统感染、多发性硬化患者；（2）严重缺乏叶酸、B 族维生素患者；（3）合并严重精神障碍者；（4）合并阿尔茨海默病。

1.1.2 健康对照组（HC 组）选取我院同期健康体检者52 例为健康对照组（HC 组），男性28 例，女性24 例，平均年龄为（58.9 ± 2.5）岁。纳入标准：（1）年龄≥45 岁，无认知功能减退主诉，MoCA 评分≥26 分；（2）完善头颅MRI 检查未见明显WMH、腔隙性脑梗死、脑微出血；（3）近半年内无风湿病、急性创伤出血、感染及心血管疾病；（4）同意签署知情同意书。排除标准：（1）合并严重肝肾疾病；（2）合并精神疾病；（3）临床资料不完整。WMH 组和HC 组均同意本项研究并签署知情同意书，并经医院伦理委员会批准。

1.2 研究方法

1.2.1 收集临床资料记录所有研究对象的基本资料：性别、年龄、文化程度、高血压史、糖尿病史、吸烟史（平均每天吸烟5 支及以上并连续3 个月以上者）和饮酒史（三个月每周饮酒超过28 单位酒精，1 单位酒精=285 mL 啤酒或25 mL 烈酒或1 玻璃杯葡萄酒）；检验指标测定：分别于入院24 h 内抽取2 ～4 mL 静脉血，送至本院检验科行实验室检查，包括空腹血糖、同型半胱氨酸、尿酸、甘油三酯、总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇和高密度脂蛋白胆固醇等。

1.2.2 认知功能评定和WMH组的两亚组设计由2 名神经内科医师采用中文版蒙特利尔认知评估量表［6］（montreal cognitive assessment，MoCA）对受试者行认知功能评估，总分为30 分，教育年限≤12年加1分，总分＜23分被认为有认知功能障碍［7］。记录对照组和WMH 组患者的MoCA 得分。WMH 组再根据MoCA 得分分成两个亚组：MoCA 评分＜23 分为认知障碍（cognitive impairment，CI）组（n= 37），MoCA评分≥23无认知障碍组（NCI）组（n=60）。

1.2.3 血浆Lp-PLA2 水平测定以肝素抗凝真空采血管采集HC 组及WMH 组清晨空腹静脉血3 ～5 mL，送广州金域医学中心行血浆Lp-PLA2 检测。

1.3 统计学方法使用SPSS 23.0 进行研究资料分析。计量数据均通过正态性检验，以均数±标准差表示，两组间的比较为成组t检验。计数资料以例（%）表示，两组间比较为χ2检验。 影响因素的多因素非条件logistic 回归，采用逐步后退法进行变量的选择和剔除，设定α剔除=0.10，α入选=0.05。诊断评估价值分析为ROC 分析。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 HC 组与WMH 组患者血浆Lp-PLA2 水平与MoCA 评分比较与HC 组相比，WMH 组患者血浆Lp-PLA2 水平明显增高、MoCA 评分显著降低，差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 HC 组与WMH 组患者血浆Lp-PLA2 水平与MoCA 评分比较Tab.1 The comparison of plasma Lp-PLA2 levels and MoCA scores between WMH group and HC group ±s

表1 HC 组与WMH 组患者血浆Lp-PLA2 水平与MoCA 评分比较Tab.1 The comparison of plasma Lp-PLA2 levels and MoCA scores between WMH group and HC group ±s

组别HC 组WMH 组t 值P 值例数52 97 Lp-PLA2（ng/mL）187.6±23.4 234.4±29.6 9.863＜0.001 MoCA 评分28.5±2.5 21.2±1.9 18.400＜0.001

2.2 CI 组与NCI 组的相关因素比较CI 组与NCI组相比，两组在性别、年龄、文化程度、饮酒史、尿酸、总胆固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白胆固醇方面差异无统计学意义（P＞0.05）；两组在高血压史、糖尿病史、吸烟史、空腹血糖、同型半胱氨酸、低密度脂蛋白胆固醇、Lp-PLA2 相比差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2 CI 组与NCI 组的相关因素比较Tab.2 The comparison of relative factors between WMH group and HC group ±s

表2 CI 组与NCI 组的相关因素比较Tab.2 The comparison of relative factors between WMH group and HC group ±s

因素性别［例（%）］女 男年龄（岁）文化程度［例（%）］初中以下高中大学及以上高血压史［例（%）］糖尿病史［例（%）］吸烟史［例（%）］饮酒史［例（%）］空腹血糖同型半胱氨酸Hcy（μmol/L）尿酸（μmol/L）甘油三脂（mmol/L）总胆固醇（mmol/L）高密度脂蛋白胆固醇（mmol/L）低密度脂蛋白胆固醇（mmol/L）Lp-PLA2（ng/mL）CI 组（n=37）16（43.2）21（56.8）58.1±2.7 11（29.7）18（48.6）8（21.7）12（32.4）14（37.8）20（54.5）7（18.9）7.9±1.1 14.3±1.9 302.5±131.2 1.3±0.3 4.2±1.3 1.3±0.4 2.6±0.3 251.8±53.7 NCI 组（n=60）27（45.0）33（55.0）57.3±2.4 17（28.3）28（46.7）15（25.0）9（15.0）7（11.7）18（30.0）11（18.3）5.5±0.8 10.7±1.5 291.3±123.4 1.2±0.3 4.3±1.2 1.2±0.3 2.1±0.5 219.2±49.8 χ2/t 值0.029 1.520 0.145 4.100 9.241 5.557 0.005 11.524 10.357 0.424 1.595 0.386 1.310 6.155 3.039 P 值0.866 0.132 0.930 0.043 0.002 0.018 0.943＜0.001＜0.001 0.673 0.114 0.700 0.195＜0.001 0.003

2.3 脑白质高信号伴认知障碍相关危险因素的logistic 回归分析建立非条件logistic 回归模型，以脑白质高信号伴认知障碍状况为因变量，赋值1=伴认知障碍（CI 组，n= 37），0=否（NCI 组，n=60）。以单因素分析中P＜0.05 的7 个指标为自变量。 此外，为提高统计效率并使回归结果清晰，各自变量均参考两组总均值及中值进行分层，转化为两分类变量。结果显示：空腹血糖偏高、低密度脂蛋白偏低、同型半胱氨酸升高、Lp-PLA2 升高为WMH 伴认知障碍相关危险因素，见表3。

表3 脑白质高信号伴认知障碍相关危险因素的logistic 回归分析Tab.3 Logistic regression analysis of risk factors related to WMH with cognitive impairment

2.4 同型半胱氨酸及Lp-PLA2指标对脑白质高信号伴认知障碍的诊断评估价值分析结果见表4，ROC 曲线见图1。（1）两指标的单独应用：以CI 组为阳性样本，以NCI 组为阴性样本，建立ROC 诊断分析模型，结果显示该指标具有较高的诊断价值，AUC 分别为0.700（95%CI：0.508～0.973）、0.751（95%CI：0.611～0.923）。（2）两指标的联合应用：结果显示其诊断效能均比单一指标均有明显提高，AUC 为0.806（95%CI：0.677～0.960）。

3 讨论

WMH 是脑小血管病的一种重要影像学表现，轻度WMH 可没有特异性的临床表现，但随着WMH 逐渐进展，可引起认知功能下降、焦虑抑郁，严重者出现大小便障碍、步态不稳、生活无法自理。早期诊断、早期治疗被认为是脑小血管病最终转归的重要环节［8］。临床上，寻找血液标志物辅助诊断、评估WMH具有一定的临床意义。Lp-PLA2属于磷脂酶超家族中成员之一，主要由成熟的巨噬细胞合成和分泌，其作为炎症相关因子，已作为缺血性脑卒中血管炎症的特异性指标［9-10］，但Lp-PLA2 在脑小血管病中的作用未被探讨。本研究入选脑小血管病的WMH 亚型，发现WMH 患者血浆Lp-PLA2 水平较健康人高，MoCA 评分较HC组显著降低，提示高水平Lp-PLA2 可能参与脑白质高信号形成，脑白质高信号与认知功能减退相关。既往有研究［11］表明，脑白质高信号是痴呆的独立危险因素，与老年人认知功能下降密切相关，与本研究结果一致。

表4 同型半胱氨酸及Lp-PLA2 指标对脑白质高信号伴认知障碍的诊断评估价值分析Tab.4 Analysis of homocysteine and Lp-PLA2 indexes in the diagnosis and evaluation of high signal in white matter with cognitive impairment

图1 同型半胱氨酸、Lp-PLA2 指标及联合应用的ROC曲线Fig.1 The indexes of homocysteine，Lp-PLA2 and ROC curve of combined application

最近研究［12-13］表明WMH 与脑小血管病的认知障碍有关，炎症在脑缺血和痴呆的发病中起着至关重要的作用［14］。然而WMH 发生认知障碍是否与血浆Lp-PLA2 水平有关目前尚不清楚。通过比较脑白质高信号患者CI 组与NCI 组，发现两组间高血压史、糖尿病史、吸烟史、空腹血糖、同型半胱氨酸、低密度脂蛋白胆固醇、Lp-PLA2 具有显著差异，进一步logistic 回归分析显示，同型半胱氨酸及Lp-PLA2 为WMH 伴认知障碍的危险因素。有关高同型半胱氨酸血症与认知障碍的关系在既往研究已得到证实［15］。本研究提示高水平Lp-PLA2可能参与WMH 患者认知障碍的发生发展。DAVIDSON 等［16］对78 例AD、59 例遗忘型轻度认知障碍和66 例认知功能正常的小截面研究，均未发现Lp-PLA2 与认知功能相关，考虑Lp-PLA2 可能主要通过血管炎症机制影响认知功能，与血管性认知功能损害相关。张钱林等［17］研究表明，血中Lp-PLA2 水平与血管性痴呆患者的认知功能评分存在负相关，其作为缺血性脑卒中并发血管性痴呆的危险因素。Lp-PLA2 所具有的血管炎性机制主要为［18-19］：Lp-PLA2 是一种与不稳定斑块形成有关的酶，在血液中与低密度脂蛋白胆固醇（low density lipoprotein，LDL）结合，高表达于具有坏死内核的巨噬细胞内及斑块的纤维帽中，主要作用是水解氧化的磷脂，产生前炎性因子及斑块形成产物。既往有研究［20］表明，在LDL水平较低的患者中，Lp-PLA2 与血管事件的相关性最强。本研究显示，在脑白质高信号患者中，Lp-PLA2 和认知障碍之间的存在较强相关性，而血循环中LDL 水平与认知障碍无关，提示血循环LDL 水平可能不参与WHM 认知障碍的发病机制，Lp-PLA2 可能通过调节血管和神经炎症机制而不是脂质代谢来影响WHM 患者的认知功能。Lp-PLA2 作为一种新型的心脑血管事件的独立预测因子，较传统炎症指标相比，具有特异性、敏感性高的优势［22］。本研究的ROC 分析结果也证实了此点，其对脑白质高信号伴认知障碍的诊断评估价值较高，AUC 可达0.751（95%CI：0.611～0.923）。

综上所述，笔者发现WMH 患者具有较高的血浆Lp-PLA2 水平，较高水平的Lp-PLA2 为WMH 伴认知障碍的危险因素。为以后进一步探讨Lp-PLA2 是否可作为预防WMH 患者合并认知障碍的诊断指标提供一定的研究基础。但由于本研究主要是回顾性研究，患者样本较小，WMH 只是脑小血管病的其中一个影像学亚型，具有一定的局限性。在后续研究中，笔者将对脑小血管病其他影像学亚型与Lp-PLA2 关系进行分析，为脑小血管病的早期诊断及鉴别诊断提供新的方法和依据。