新疆地区12 874例外周血染色体核型回顾性分析

魏 洁，阿不都热衣木·肉孜，余 珍，刘 璇，阿丽娅·吐尔干，代文成

新疆维吾尔自治区妇幼保健院产前诊断中心，新疆乌鲁木齐 830000

人类有23对即46条染色体，当染色体的数目或结构发生改变时，将导致智力低下、先天畸形或稽留流产、不孕不育等问题。本文回顾性分析新疆地区12 874例遗传咨询者的染色体核型结果，统计分析遗传咨询者染色体异常的类型和发生概率，探讨染色体核型与临床表型的关系。

1 资料与方法

1.1研究对象 选择2014年1月至2019年12月来本院遗传门诊、儿科门诊、优生优育门诊、妇科门诊就诊的12 874例遗传咨询者为研究对象，就诊人群主要为智力低下、先天畸形的婴幼儿等未成年人(≤18岁)和有1次以上稽留流产史、不孕不育、不良孕产史的成年人(>18岁)。

1.2方法 采集遗传咨询者静脉血2 mL于肝素抗凝管,将外周血 0.5 mL接种于无菌RPMI-1640培养基(广州市达晖生物技术有限公司)，摇匀后37 ℃培养72 h，常规收获制片G显带。每例计数30个中期分裂象，分析5个核型，如疑为嵌合体或异常核型，计数细胞至少增加至50个，计算嵌合比例。染色体分析仪为 Leica GSL120染色体全自动扫描分析系统。

2 结 果

12 874例遗传咨询者共检出异常核型708例，检出率为5.50%(708/12 874)。其中常染色体数目异常86例，占异常核型的12.15%(86/708)；性染色体数目异常 93 例，占异常核型的13.14%(93/708)，其中特纳综合征61例，XXX综合征18例，克氏综合征11例，超雄综合征3例；常染色体结构异常的 97 例，占异常核型的13.70%(97/708)，其中罗氏易位25例，平衡易位62例，倒位(除倒位多态)10例；衍生染色体4例，标记染色体7例；染色体多态414例，占异常核型的58.47%(414/708);另见缺失和不确定核型各2例，其他为X染色体等臂、插入及性反转各1例。异常染色体核型比例及分布见表1，具体异常核型见表2。

表1 异常染色体核型比例、总比例及在未成年人和成年人中的分布

表2 708例异常染色体分类及核型情况

3 讨 论

本研究异常核型检出率为5.50%，明显低于本中心此前曾报道的异常核型检出率(20.4%[1]和13.5%[2])，这可能与近几年新疆地区广泛开展优生宣传和唐氏筛查、无创产前筛查以及产前诊断等工作密切相关，相对减少了染色体异常患儿的出生。

3.1常染色体数目异常与智力障碍、发育异常 唐氏综合征又称21-三体综合征，是人类最常见、最早被确认的染色体病，主要的临床症状包括智力低下，特殊面容，以及一系列的健康问题，如心脏缺陷和甲状腺功能异常伴营养失衡所导致的肥胖、高胆固醇血症及维生素矿物质的缺乏[3]。本次统计的21-三体综合征共83例，占检测人数的0.64%，高于新生儿发病率(1/600～1/800)[4]。这可能与新疆人群的饮食习惯相关，普遍认为孕期叶酸摄入偏少是生育21-三体综合征患儿的一个重要原因[5]。

18-三体综合征(Edward 综合征)，新生儿发病率约1/4 000～1/5 000,女婴多于男婴，由于整条染色体的增加，造成关键基因的剂量失衡而破坏或干扰胚胎的正常发育，大部分会在怀孕的早期流产，少数病例可以存活到出生，但30%死于生后第1个月，50%死于第2个月，存活1年以上者少于10%，平均寿命70 d，幸存者生长发育迟缓，并合并严重畸形，影响生活质量。这与本次统计的3例18-三体综合征女性患儿后期随访均夭折情况相符。

3.2性染色体数目异常与不孕不育、青春期第二性征异常 此次统计得出93例性染色体数目异常患者，其临床表型为身材矮小、复发性流产、不良孕产史、不孕不育症、原发闭经、无精子症等，符合性染色体异常表型[6]。特纳综合征,又称先天性卵巢发育不全综合征，妊娠99%会流产，能出生的患儿一般不伴严重畸形，临床症状包括身材矮小，性征发育不良，颈璞，肘外翻，以及一些内分泌的异常，部分患者可能存在躯体异常如心脏畸形、肾脏异常等[7-8]。特纳综合征女孩的表现差异很大，很难对预后做出准确的预测，一般建议在青春期应用性激素进行干预，增加身高、改善第二性征，多数特纳综合征患者是不孕的，这与本次统计的61例特纳综合征咨询者的临床表型相符，1例新生儿水肿，4例青春期女孩第二性征异常，其余为已婚女性不孕症或有不良孕产史。

XXX综合征患者身高略高于正常女性，发育正常，但智力低下，部分患者精神异常，可生育且得到染色体正常的婴儿，在家系中一般为散发，少数存在低生育或无生育能力[9]，在女性新生儿中，XXX综合征发病率为1/1 000，在女性精神病患者中，发病率较高为4/1 000，本次统计18例XXX综合征患者中4例为纯合47,XXX,14例为低比例47,XXX/46,XX嵌合，除1例纯合47,XXX为不孕症外，其余为孕期羊水穿刺同时检测父母染色体核型发现母亲核型异常。11例克氏综合征均为无精子症患者，因不育就诊。3例超雄综合征患者中1例为发育迟缓，其余2例为妻子怀孕待查丈夫染色体核型，本症产生的主要原因为精子形成过程中在第二次减数分裂时Y染色体不分离，再与正常卵子受精形成47,XYY的结果，该类型患者一般可生育，本次统计发现发育迟缓的幼儿1例，可能还存在其他微小染色体的异常，因外周血染色体核型分析分辨率为5～10 Mb,故需进一步进行分子诊断。

3.3常染色体结构异常与反复流产 染色体异常携带者是指表型正常的平衡的染色体结构重排者，分为易位和倒位，主要的临床表现是婚后引起不孕不育、流产、死产、新生儿死亡、新生儿畸形等；在不孕不育和流产夫妇中，染色体异常携带者占3%～6%[3]。本次统计染色体异常携带者共计97例，分别为罗氏易位25例，平衡易位62例，倒位10例。罗氏易位分为同源罗氏易位和非同源罗氏易位，同源罗氏易位患者只能形成单体型和三体型配子；而非同源罗氏易位患者可以形成6种配子，后代只有1种可以发育为正常个体，1种为亲代类似的罗氏易位携带者，其余4种为染色体异常患者或流产胚胎。罗氏易位患者中23例因稽留流产史和唐氏儿分娩史就诊，2例因胎儿染色体异常进行父母外周血染色体检查。12例为rob(13;14)(q10;q10)的罗氏易位携带者，占罗氏易位患者的48.00%，这与文献报道的66.67%[10]接近。

染色体平衡易位患者因为没有遗传物质的丢失，一般没有临床表型，但可以引起反复流产、不孕不育[11]。本次统计平衡易位患者25例有反复流产史，17例为孕期胎儿核型异常而检测出母亲或父亲核型异常，18例为不孕症患者，1例为2岁智障女童，1例隐睾症。染色体倒位分为臂间倒位和臂内倒位，根据减数分裂同源染色体配对规律，倒位染色体将形成倒位圈，产生4种配子，1种正常，1种为倒位携带，其余2种为部分重复和缺失的染色体(臂内倒位染色体形成的配子为无着丝粒或双着丝粒)。一般来说，倒位片段越小，形成的重复缺失片段会越大，其配子和合子形成胚胎的机会越小，婚后引起不孕不育、早期流产、死产的比例越高；倒位片段越大，形成重复缺失片段会越小，其配子和合子正常发育可能性越大，则娩出畸形胎儿危险性越高；10例倒位患者，分别为孕期胎儿异常检测父母核型4例、流产史2例、不孕不育4例。因此对于有不良孕产史、反复流产、不孕不育、新生儿畸形或死亡史的夫妇，临床医生应警惕双亲之一可能是染色体异常携带者，应行夫妻外周血染色体检查，对于夫妻之一为染色体异常携带者，下次妊娠须进行产前诊断。

3.4其他染色体异常 本次统计还发现一些不常见的染色体异常，3例衍生染色体患儿，均为发育迟缓就诊，1例成年女性为性染色体的衍生染色体，因不孕就诊，衍生染色体存在染色体缺失重复，因涉及染色体不同而表型各异；7例标记染色体和2例不确定核型染色体的患者，女性以不孕或不良孕产史就诊，男性以无精子症或不育症就诊，70%的标记染色体为新生染色体，30%为家族性遗传，76%的家族性病例没有临床症状，而75%的新生病例可能表型异常[12]。因标记染色体是不能被常规显带方法分辨或识别，所以表型很难预测；近年来，联合使用染色体常规G显带分析和染色体微阵列分析，可以准确定性衍生染色体、标记染色体、不确定核型染色体的来源，对表型可以有大概的预测。

综上所述，对遗传咨询者进行外周血染色体核型分析，可以帮助查明病因，指导育龄夫妇下次生育，减少染色体病患儿的出生，提高总体人口质量。