健脾泄浊方联合芙蓉膏外敷治疗脾虚痰阻型慢性痛风的临床研究

付鹏 黄传兵 陈蕾蕾 丁本珺

痛风是长期嘌呤代谢紊乱导致血尿酸增高、尿酸盐晶体沉积引起组织结构损伤的一种炎症性疾病，临床表现为反复发作的急慢性关节炎、关节畸形和剧烈疼痛。目前，现代医学对慢性期痛风尚无特效疗法，药物治疗是现阶段临床治疗该疾病的首选方法。临床治疗多采用秋水仙碱、糖皮质激素、非甾体类抗炎药等，虽可迅速解决临床症状，但其不良反应较大，患者常出现皮疹、瘙痒、过敏，甚至引起胃肠溃疡、肝肾功能损害等，故持续采用西药治疗具有一定局限性。近年来，越来越多的证据表明中医药在治疗痛风方面具有独特的优势，中医以其特有的整体观念为理论指导进行辨证施治,不仅可以改善患者临床症状，且可以有效缩短病程，降低痛风的复发率。基于笔者团队对痛风治疗的长期经验积累，认为本病的病机主要是湿浊侵袭关节所致，遂自拟健脾泄浊方，临床应用效果显著。本研究通过健脾泄浊方联合芙蓉膏外敷治疗，在临床上取得了满意疗效，报道如下。

1 对象与方法

1.1 对象

选取2018年6月至2019年8月在安徽中医药大学第一附属医院住院的脾虚痰阻型慢性痛风患者70例为研究对象，按照完全随机分组的方法分为治疗组和对照组，各35例。治疗组男性患者23例，女性患者12例；年龄32.5～66.8岁，平均(46.56±4.68)岁；病程3.8～11.7年，平均(6.15±1.16)年。对照组男性患者26例，女性患者9例；年龄31.4～65.8岁，平均(46.28±4.76)岁；病程2.9～12.2年，平均(6.34±1.07)年。两组痛风患者的年龄、病程比较，无显著差异(P>0.05)。本研究通过安徽中医药大学第一附属医院医学伦理委员会审核批准。

1.2 纳入标准

(1)所有病例均符合《2015年美国风湿病学会/欧洲抗风湿联盟制定的痛风分类标准》[1]中相关诊断标准；(2)中医辨证标准参考2002版《中药新药临床研究指导原则》[2]中脾虚痰阻证标准。(3)目前处于痛风慢性期；(4)年龄30～70岁；(5)签署知情同意书，且自愿参与本研究。

1.3 排除标准

(1)合并有肝肾、造血系统等严重原发性疾病，脏器衰竭及胃溃疡患者；(2)外伤性关节炎、化脓性关节炎等由其它疾病引起的关节病变者；(3)合并有心绞痛、顽固性心力衰竭等疾病患者；(4)妊娠期或哺乳期妇女。

1.4 分组与治疗

两组患者均采用相同的基础治疗方案，限制吸烟，禁止饮酒，每日饮水2000 mL以上。对照组：在基础治疗方案上加用非布司他片(江苏万邦生化医药股份有限公司，生产批号：190962)40 mg/次，1次/天口服，治疗后血尿酸(blood hyperuricacidemia,BUA)水平低于280 μmol/L时改为每天半片；碳酸氢钠片(天津力生制药股份有限公司，生产批号：2002068)1.0 g/次，3次/天口服。治疗组：在对照组方案的基础上给予健脾泄浊方内服，组成：土茯苓15 g、薏苡仁10 g、萆薢10 g、牛膝10 g、白术10 g、山慈菇6 g、黄柏10 g、益母草10 g、忍冬藤15 g、车前草10 g。由本院煎药室煎煮，每剂煎为2袋，200 mL/每袋，每次1袋，2次/天，早晚分服。配合中药芙蓉膏外敷(30 g/盒，组成：芙蓉叶158 g、生天南星54 g、藤黄42 g等)，将其均匀外敷于病变关节处约2～4 mm左右厚度，后用纱布外敷料固定，6小时/次，2次/天。4周为1个疗程，两组患者均连续治疗3个疗程。观察期间若痛风急性发作，予以塞来昔布胶囊(辉瑞制药有限公司进口分包装，生产批号： CJ9736) 200 mg/次，2次/天，饭后口服。同时依据患者个体情况对症处理并发症。

1.5 观察指标

1.5.1 疼痛指数 采用疼痛视觉模拟评分法(visual analogue scale/score，VAS)对患者疼痛进行评价[3]，患者根据自己对疼痛的耐受程度在0～10分之间打分，0表示无痛、10分表示疼痛剧烈。分别于治疗前及治疗后4周、8周、12周对患者进行评分。

1.5.2 中医症状积分 分别于治疗前后对患者的关节疼痛、关节肿胀、痛风石等中医症状进行评分。

(1)关节疼痛评分：无疼痛计为0分；疼痛轻，累及第一跖趾关节或拇指关节计为2分；疼痛较重，尚可忍受，主要累及第一跖趾关节或拇指关节计为4分；疼痛剧烈，难以忍受，可累及多个关节，则计为6分。(2)关节肿胀评分：无肿胀计为0分；关节肿胀或皮色暗红计为2分；关节显著肿胀或皮色暗红计为4分；关节高度肿胀皮色暗红则计为6分。(3)痛风石评分：无痛风石计为0分；痛风石最大直径在1 cm以下，皮肤紧张计为1分；痛风石最大直径在1～1.5 cm左右，局部皮肤紧张、变薄计为2分；痛风石最大直径在1.5 cm以上，局部皮肤紧张菲薄，或形成溃疡，有分泌物则计为3分。

1.5.3 血液指标 治疗前后分别抽取两组空腹静脉血，用化学法检测血尿酸、高敏C反应蛋白(high sensitive C reactive protein,hs-CRP)的含量、采用魏氏检测法检测红细胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate，ESR)的含量。两组患者治疗前后肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor-alpha,TNF-α)、白细胞介素-1(interleukin 1，IL-1)、白细胞介素-4(interleukin 4，IL-4)分别采用酶联免疫吸附法检测，试剂盒由上海抚生生物科技有限公司生产。

1.6 临床疗效

参照《中药新药临床研究指导原则》中疗效评定标准拟定。临床痊愈：疼痛症状基本消失，关节活动度正常，BUA水平降至正常水平。显效：疼痛症状、体征明显好转，关节活动基本不受限，BUA水平下降≥20%。有效：疼痛临床症状、体征有所好转，关节活动轻度受限，BUA水平下降10%～20%。无效：症状无明显改善，关节活动无明显改善，BUA水平下降幅度 < 10%。总有效率 =(临床痊愈+显效+有效)/总例数×100%。

1.7 统计学方法

2 结果

2.1 两组脾虚痰阻型慢性痛风患者VAS评分比较

两组痛风患者治疗前VAS评分比较无显著差异(P> 0.05)。治疗4周、8周及12周后，两组患者VAS评分均较治疗前明显下降，且治疗组低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表1。

表1 两组脾虚痰阻型慢性痛风患者 VAS 评分比较分)

2.2 两组脾虚痰阻型慢性痛风患者BUA、ESR及hs-CRP比较

治疗前两组患者的BUA、ESR及hs-CRP指标比较，差异无统计学意义(P> 0.05)。治疗后两组BUA、ESR 和hs-CRP水平较治疗前均显著降低，且治疗组各项指标均低于对照组，差异有统计学意义(P< 0.05)，见表2。

表2 两组脾虚痰阻型慢性痛风患者 BUA、ESR 及 hs-CRP 比较

2.3 两组脾虚痰阻型慢性痛风患者治疗前后TNF-α、IL-1、IL-4水平比较

治疗后两组患者TNF-α、IL-1水平均较治疗前下降，IL-4水平较治疗前升高，差异有统计学意义(P<0.05)；且治疗组优于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表 3。

表3 两组脾虚痰阻型慢性痛风患者治疗前后TNF-α、IL-1、IL-4水平比较

2.4 两组患者治疗前后中医症状积分比较

治疗后两组患者中医症状积分较治疗前下降，差异有统计学意义(P<0.05)；且治疗组治疗后中医症状积分明显低于对照组，差异有统计学意义(P<0.01)。见表4。

表4 两组脾虚痰阻型慢性痛风患者中医症状积分比较分)

2.5 两组脾虚痰阻型慢性痛风患者临床疗效比较

两组患者治疗3个疗程后，治疗组的临床总有效率为 91.42%，明显优于对照组 74.28%，差异有统计学意义(P<0.05)，见表 5。

表5 两组脾虚痰阻型慢性痛风患者临床疗效比较[例(%)]

2.6 两组脾虚痰阻型慢性痛风患者安全性及不良反应比较

在治疗过程中，两组患者均未发现明显肝肾功能不全。治疗组未发生胃部不适、皮疹、瘙痒等不良反应；对照组出现胃部不适2例，嘱饭后服药，后症状自行缓解。

3 讨论

痛风作为一种代谢性疾病，是由于尿酸单钠晶体(monosodium urate,MSU)沉积在关节内和关节周围导致NLRP3炎症小体的激活引起关节炎症[4]。血清尿酸水平升高是目前评判高尿酸血症的有效指标，随着BUA升高，当其超过饱和阈值时，MSU就会形成和沉积，从而导致急性和持续性炎症，临床常表现为局部关节的红肿热痛及活动受限[5]，MSU的沉积是白细胞释放炎症因子的开关，会进一步促进巨噬细胞的吞噬作用，从而使得参与炎症反应的各类细胞因子会被激活，包括肿瘤坏死因子、白介素系列因子及C反应蛋白等[6-8]。TNF-α是炎症反应中最早出现的[9]，它是最具有代表性的炎性指标，其主要来源于被激活的单核细胞及巨噬细胞，并可进一步激活其他炎性细胞，以调节体内的组织代谢活动。TNF-α作为炎症反应的上游因子，尿酸盐结晶的沉积会引起其大量释放，增强IL-1的表达活性，进而加重关节组织的损伤及炎症反应。在既往研究中发现，IL-1已成为急性痛风的关键细胞因子[10]。此外，IL-1又可诱导血管内皮细胞表达粘附分子、活化巨噬细胞，促进单核-巨噬细胞生成TNF-α，加重炎性细胞浸润[11-13]。而IL-4是经典的炎症细胞调节剂，可以抑制炎性物质的合成与释放，因此观察促炎因子与抑炎因子的水平，可以进一步观察本方案治疗痛风的作用机制。

痛风归属于“痹症”“痛风”“风痹”“白虎风”等范畴，其病名始于元代朱丹溪所著的《丹溪心法》。痛风常因先天禀赋不足、外感风寒湿邪、饮食不节、痰饮内停等累及于脾肺肾三脏。肺脾肾亏虚为其本，湿浊痰阻为其标，两者相互交织、互为因果，造成痛风的反复发作。肺气亏虚，水道失于通调，津液不布，停聚为痰；脾肾亏虚，水湿运化不利，水液代谢失衡。又因慢性痛风多发生于中老年形体肥而嗜食肥甘者，蕴久内生湿浊，进一步加重痰湿阻滞于经络关节[14]。黄传兵教授根据“湿浊之邪化生主要在脾胃、输布在肺、排泄在肾”的脏腑理论，以肺为标，以肾为本，以脾为中流砥柱，组健脾泄浊方，方中苍术、茯苓、薏苡仁健脾除湿，功能解毒祛浊，临证具有较好的利尿排石的作用，碱化尿液以促进BUA从小便排出[15]；黄柏、萆薢、牛膝、车前草、山慈菇、土茯苓清热利湿泄浊，使邪有出路，益母草、忍冬藤化瘀通络，合方能健脾除湿，解毒泄浊。组方中的萆薢分清去浊，其有效成分主要包括多糖类和皂苷类，多糖类发挥免疫调节作用，皂苷类具有促进受损细胞再生等作用[16]。研究发现萆薢提取物不仅能够降低BUA水平，还具有镇痛和抗炎作用，能够有效提高骨细胞增殖，抑制细胞炎性因子的表达[17-18]。牛膝强筋骨、通利关节，药理研究表明牛膝可有效增强关节软骨细胞的增殖，对慢性痛风引起的关节病变者疗效显著[19]。山慈菇可消肿散结，益母草利尿活血消肿，两者有效成分为山慈菇多糖和益母草总碱，二者均具有抗氧化作用，为天然的抗氧化产品，可增强人体免疫力、阻止核酸合成，减少人体嘌呤及尿酸的产生[20-21]。忍冬藤颗粒可以降低BUA值，并可能通过诱导体内线粒体热激蛋白70(heatshockprotein 70, HSP70)的高表达来抑制炎症因子IL-1β、TNF-α的高表达，由此发挥减轻局部炎症反应达到清热、消肿、止痛的作用[22]。海桐皮含有生物碱跟异黄酮等多种有效生物成分，而其中的二苯代苦味肼基自由基(2,2-diphenyl-picrylhydrazyl,DPPH)具有清除自由基跟抗氧化的能力，除此之外还有明显的镇痛、镇静作用，且对多种皮肤真菌有不同程度的抑制作用[23]。据相关研究表明，苍术中水溶性多糖具有肠免疫调节作用，相关文献表明苍术同时也具有明确的抗炎作用[24-25]。泽泻的甲醇提取物愈刨木烷型倍半萜烯，Beco-pro Ioslane型三萜类化合物,还包括一些原萜烷类型的化合物，这些成分的的应用增强超氧化物歧化酶(superoxide dismutase,SOD)的活力，延缓内皮细胞的凋亡过程，并有免疫调节、抗炎、抗肾炎的作用[26]。威灵仙有良好的祛风寒、通经络的功能，含有氨基酸、糖类、大环糖苷类、白头翁内脂等多种成分，现代药物研究显示其具有抗炎、镇痛、解痉、抑菌、保护骨关节、免疫抑制等药理作用[27]。土茯苓通过黄酮、苯丙素、木脂素及酚苷类化合物等有效成分抑制黄嘌呤氧化酶(xanthine oxidase,XOD)，发挥降低BUA，改善肾功能的作用[28]。

芙蓉膏为我院院内制剂，由木芙蓉叶、生南星、藤黄、薄荷油、冰片等中药组成，其中木芙蓉、藤黄合用为君药，功能清热凉血、解毒消痈，药理研究表明，木芙蓉叶敷贴肿毒，具有抗炎抑菌镇痛的作用[29]；藤黄性凉，外用具有抗炎杀菌、抑制黄嘌呤氧化酶生成，减少尿酸的合成[30]。南星化痰散结、消肿解毒，为臣药; 薄荷油芳香透表，又清热疏风、凉血止痒，与冰片清热止痛合而为佐使。全方清热活血解毒、凉血消肿止痛。实验研究证实，芙蓉膏具有抗炎症反应、增加免疫等作用，可抑制血管渗出和水肿，明显改善患者免疫炎症指标[31-32]。健脾泄浊方内服联合芙蓉膏外敷体现了中医整体与局部兼顾的理念，清热活血解毒，减轻患者临床炎症反应，使药效直达病所，体现出中医药治疗痛风的综合优势。

本研究结果表明，两组患者治疗后VAS评分及中医症候积分均较治疗前下降，且治疗组明显优于对照组，表明在西药治疗的基础上加用健脾泄浊方内服和芙蓉膏外敷治疗，可迅速改善患者的症候积分及临床症状，临床疗效较好；且治疗后治疗组与对照组比较，治疗组BUA、ESR及 hs-CRP、TNF-α、IL-1、水平明显下降，IL-4明显升高，提示采用健脾泄浊方内服和芙蓉膏外敷治疗可有效抑制痛风患者炎症因子表达，改善关节组织炎性反应损伤，进而减轻患者临床症状；两组在治疗过程中均安全性良好，未发现明显不良反应。

综上所述，健脾泄浊方联合芙蓉膏外敷治疗脾虚痰阻型慢性痛风患者的疗效明显，能显著改善患者的疼痛症状，抑制嘌呤合成和减少血尿酸的生成，促进血尿酸排泄，减轻患者疼痛，有效抑制炎症反应，且安全可靠，值得临床进一步推广。