膀胱过度活动症患者大脑功能的连接变化

英小倩，廖利民,2b,3

1.首都医科大学康复医学院，北京市 100068；2.中国康复研究中心北京博爱医院，a.泌尿外科，b.神经泌尿科，北京市 100068；3.首都医科大学泌尿外科学系，北京市 100069

膀胱过度活动症(overactive bladder,OAB)是一种在无尿路感染或其他明显病理改变的情况下，以尿急这一储尿期症状为特征，伴或不伴有急迫性尿失禁，但常伴有尿频和夜尿的临床症候群[1]。其发病机制目前有三种假说。

神经源性假说认为[2]，神经系统，尤其是中枢神经系统功能异常诱发逼尿肌过度活动(detrusor overactivity,DO)，导致OAB 症状。肌源性假说认为[3]，逼尿肌平滑肌细胞的自发性收缩诱发DO，从而产生OAB 的症状。但OAB 患者在尿动力学检查中常没有DO 的客观证据，因此，OAB 的出现可能与其他机制有关。

近些年关于尿路上皮/尿道下层对膀胱传入信号影响成为关注点，尿道源性假说认为[4-5]，这种排尿的急迫感起源于尿路上皮/尿道下层。至今为止，虽然研究者们从解剖、病理生理、免疫组化等诸多角度对OAB相关的机制进了探索，但对OAB 的确切发病机制仍未有明确的定论。

随着医学影像学的发展，血氧水平依赖功能磁共振成像(functional magnetic resonance imaging,fMRI)技术使得无创研究OAB 的中枢神经机制成为可能。对健康人大脑fMRI 研究发现[2,6]，额叶皮质、扣带回、岛叶、小脑、脑桥、导水管周围灰质等可能参与大脑的尿控，针对OAB 患者的fMRI 研究可能有助于我们发现异常功能活动的脑区。

本研究对OAB 患者的大脑静息态功能磁共振成像(resting-state functional magnetic resonance imaging,rs-fMRI)开展研究，以识别与OAB 有关的脑区，为进一步阐释OAB的发病机制奠定基础。

1 资料与方法

1.1 一般资料

2019 年10 月至2021 年1 月，纳入本院OAB 患者13 例，其中男性6 例，女性7 例；年龄34～60 岁，平均(46.9±13.4)岁。

纳入标准：①年龄18～60 岁，主诉有尿急、尿频伴或不伴尿失禁等症状，持续时间≥3 个月；②联合服用两种或以上抗胆碱能药物无效；③愿意接受骶神经调控(sacral neuromodulation,SNM)治疗。

排除标准：①神经源性；②尿潴留(残余尿＞150 ml)；③反复泌尿系感染；④盆底疼痛综合征；⑤妊娠或哺乳期；⑥幽闭恐惧症；⑦曾经接受过SNM 治疗；⑧体内有某种医疗设备而不能进行MRI检查。

本研究获得中国康复研究中心医学伦理委员会审批(No.2019-125-1)。所有患者在试验前熟悉试验流程，并签署知情同意书。

1.2 试验材料

Signa Excite GEMSOW 1.5 Tesla 磁共振扫描仪：美国通用电器公司。便携式蓝牙移动尿动力学测定仪、尿动力膀胱腔内三腔测压管及尿动力直肠测压管：加拿大LABORIE 医疗科技公司。InterStim 刺激系统：美国美敦力公司。37 ℃生理盐水、导尿包、10 ml和50 ml注射器、尿垫等。

1.3 试验方法及流程

试验开始前，受试者排空膀胱并安静休息2 min。随后分别于受试者的尿道与直肠内置入三腔膀胱测压管和直肠测压管，置管后受试者于膀胱空虚状态时进行第1 次rs-fMRI 扫描。扫描结束后，以30 ml/min 向患者膀胱腔内灌注37 ℃温生理盐水，当受试者出现强烈排尿感，或同时尿动力监测提示逼尿肌过度活动时停止灌注，进行第2次rs-fMRI扫描，扫描过程中进行持续同步尿动力监测。膀胱感觉采用膀胱视觉模拟评分[7-8]进行评估：0 分为膀胱空虚，6 分为强烈排尿感，8分为急迫排尿感，10分为膀胱疼痛。

1.4 fMRI

采用采用三维磁化准备快速递度回波(3D MPRAGE)序列。采用Matlab 2016、SPM12、DPABI软件进行数据处理分析。通过时间层校正、头动校正及对齐、结构功能像对齐，去除灰质、白质、脑脊液等协变量的干扰，空间标准化(体素大小为3×3×3 mm)、高斯平滑(高斯平滑核为6mm)、去线性漂移、滤波等预处理流程后，通过既往研究及查阅文献提取6 个与尿控密切相关的脑功能区作为感兴趣(region of interest,ROI)的种子点：ROI 1 右侧额上回(X=3,Y=24,Z=48)；ROI 2 右侧前扣带回(X=12,Y=33,Z=3)；ROI 3 左侧中央后回(X=-18,Y=-26,Z=48)；ROI 4 右侧辅助运动区(X=3,Y=-12,Z=63)；ROI 5 左侧脑岛(X=-42,Y=12,Z=-3)；ROI 6 右侧脑岛(X=45,Y=15,Z=-9)，半径6 mm，与全脑进行Pearson 相关分析，得到与全脑各区的Pearson 相关系数。两次fMRI 相关系数间差异采用SPSS 21.0 软件进行t检验。显著性水平α=0.05。

2 结果

OAB 患者膀胱容量(209.4±94.3) ml，膀胱感觉视觉模拟评分为(6.9±1.0)分。

与6个种子点相关的功能脑区分别为：ROI 1，与右侧额中回功能连接增加，与右侧楔叶功能连接减少(图1A)；ROI 2，与右侧颞上回功能连接增加，与左侧后扣带回功能连接减少(图1B)；ROI 3，与右侧楔叶功能连接减少，未见功能连接增加的脑区(图1C)；ROI 4，与左侧楔叶功能连接增加，未见功能连接减少的脑区(图1D)；ROI 5，与内侧额上回功能连接增加，未见被抑制脑区(图1E)；ROI 6，与顶下小叶功能连接增加，未见功能连接减少的脑区(图1F)。见表1。

表1 强烈排尿感时大脑控尿区域的全脑功能连接

3 讨论

本研究在同步尿动力监测的情况下对膀胱空虚及充盈后产生强烈排尿感的OAB 患者进行大脑rs-fMRI扫描，并对扫描后获得的影像学数据进行分析。不同于早期侧重于大脑功能分化，单一地识别和定位大脑激活或失活的脑区的局部一致性分析等方法，本研究采用功能连接分析，提取尿控相关脑区作为ROI，识别和定位与其活动相关联的脑区，以更好地反映尿控相关脑区功能的整合[9]。下尿路的调控是由多个脑区(或皮质)和皮质下通路共同协调完成，单一侧重于功能分化的研究方法不能解释各脑区之间的相关性。

本研究发现，OAB患者在强烈排尿感时，尿控相关脑区与前额叶皮质的功能连接增加(包括右侧额中回和右侧内侧额上回)。前额叶皮质在下尿路调控中具有重要作用。该脑区在健康人膀胱充盈时及急迫性尿失禁患者中处于失活状态[10]。Fowler 等[11]指出，内侧前额叶灰质的损伤可以导致短期尿失禁，而该区白质纤维束的损伤可以导致长期下尿路功能障碍。对于夜尿症的儿童，前额叶的功能连接也异常[12]。此外，前额叶皮质还与认知、感觉整合、根据环境和情绪等做决定相关，包括决定是否排尿[13]。诸多研究证实[8,14-15]，前额叶皮质与脑岛、边缘系统及前扣带回有广泛连接。Kitta 等[15]的研究表明，急迫性尿失禁患者的前额叶皮质与扣带回之间的连接存在异常。此外，额上回和内侧额叶与后扣带回是默认网络(default mode network,DMN)的重要组成部分，这一网络在静息状态时激活，做任务时失活[16-18]。本研究表明默认网络可能也参与OAB患者的下尿路调控。

图1 强烈排尿感时大脑控尿区域的全脑功能连接变化的脑区

本研究发现，种子点与扣带回的功能连接减少。扣带回(包括前、中、后扣带回)是边缘系统的重要组成部分，参与激活和调节躯体状态，并可能参与尿失禁患者的情绪调节[15,19-20]。同时，前扣带回后部可借助交感系统调控心率，Griffiths[21]推测人体也可能借助前扣带回后部通过交感系统的α 和β 受体调控下尿路。健康人膀胱充盈时在激活前扣带回后部的同时，激活辅助运动区，以使盆底肌及尿道横纹括约肌收缩[22]，其作用可能是排尿感或急迫感出现时，收缩尿道括约肌，以延迟排尿。Kitta 等[15]发现，急迫性尿失禁患者的中扣带回与前额叶皮质的功能连接较健康人增加。动物实验表明[23]，刺激猫的后扣带回可以干扰排尿功能。可见扣带回对下尿路调控的重要性。

本研究还发现，OAB患者在强烈排尿感时，种子点与右侧颞上回和左侧顶下小叶的功能连接增加，ROI 1 和ROI 3 与枕叶的楔回的功能连接减少，但ROI 4 与楔回的功能连接增加。高轶等[24-25]研究显示，健康成人在膀胱充盈时，种子点与颞上回的功能连接也增加；具体机制不明，但推测颞叶作为DMN 的一部分，负责维持基于过去经验的内部思维[26-27]，其在尿控领域的研究还有待研究。顶下小叶作为角回所在的区域，负责情节记忆，回忆以往经历事件[28-30]。虽然楔叶所在的枕叶在健康人和/或急迫性尿失禁患者中都有激活或功能连接增加[31-33]，但其功能还未被系统讨论。但作为视觉网络的一部分，它参与视觉定位[34]。

综上所述，虽然fMRI 不能明确脑区的激活与失活，但借由功能连接，我们发现OAB 患者与尿控有关的脑区在储尿期与其他涉及尿控的脑区之间的功能连接发生变化，这些变化可能是OAB 的致病机制之一。未来我们将入组健康受试者做对照，采用多种分析方法了解与尿控有关脑区的功能分化与整合，以便更详细地探索OAB的机制。

利益冲突声明：所有作者声明不存在利益冲突。