基于PubMed数据库骶神经刺激疗法的临床研究特征分析

郑嘉元，蒋静，钱晨蕾，胡家铭，庄艺，卢圣锋

1.南京中医药大学针药结合教育部重点实验室，江苏南京市 210023；2.南京中医药大学针灸推拿学院•养生康复学院，江苏南京市 210023；3.南京中医药大学卫生经济管理学院，江苏南京市 210023

骶神经刺激(sacral nerve stimulation,SNS)也称作骶神经调节(sacral neuromodulation,SNM)，是指通过不同方法，发出刺激信号，连续作用特定的骶神经，以调节膀胱、尿道括约肌和盆底等骶神经支配的下游效应器官的技术[1]。SNS 的实验研究于1979 年由美国Schmidt教授率先展开[2]，1986年被成功用于慢性尿潴留并发充盈性尿失禁患者的治疗[3]，1997 年被美国食品药品监督管理局(Food and Drug Administration,FDA)批准用于尿失禁的治疗，1999 年被批准用于治疗尿频尿急综合征和尿潴留[4]。SNS 因其微创有效、疗效持久、高度靶向性、可逆性和耐受性佳等优点，在诸多疾病的治疗中广泛应用[5]。

随着科学的发展，技术的革新以及多学科的交叉融合，SNS 的研究不断深入，临床应用不断拓展，但其临床效应特征和规律缺乏相应的总结。文献计量学方法和工具能从更宏观的角度，以更庞大的文献数据量为依据进行分析，认识和总结一个领域的进展和特点，精准地把握发展趋势[6]。本研究对近年来PubMed数据库SNS的临床试验研究进行文献计量分析。

1 资料与方法

1.1 检索方法

检索PubMed数据库，检索词：“sacral nerve stimulation”or“sacral neuromodulation”。文献类型：clinical study (临床研究)。物种：humans (人类)。检索2019年12月31日之前的所有文章。

纳入标准：①临床试验；②与SNS 相关；③实验完整，结论明确。

排除标准：①综述类文章；②非临床试验。

1.2 文献计量分析内容及方法

采用EndnoteX9 软件进行管理，并使用Excel 制定纳入文献的资料提取表，提取信息包括：文章名称、出版年份、治疗疾病、刺激的神经及具体部位、研究对象、刺激方式、刺激参数(包括刺激的频率、强度和时间)、结果和结论。

将文献导入HistCite 软件中，以本地引用频次(local citation score,LCS)、本地总被引频次(total local citation score,TLCS)为统计指标，分析纳入文献的文献计量学特征[7]，包括文献的发表年份、期刊、国家地区和研究机构。

利用HistCite 生成.net 文件，导入Pajek 软件，通过文献间的引用关系，获得权重较高的文献，生成主路径图[8]，从而分析文献集中关注热点的发展过程。

根据提取信息绘制表格，描述相关疾病类型、治疗效果、刺激方式和刺激参数。

2 结果

共检索到文献167 篇，阅读文献题目和摘要，剔除与主题不相关的研究文献71篇，最终纳入96篇。

2.1 纳入文献基本特征

2.1.1 发表时间分布和TLCS

第1 篇SNS 临床研究发表于1992 年，在随后28年间，分别在2000 年至2001 年和2014 年至2015 年出现两个发文量高峰，各发文章16 篇、20 篇。见图1。2001 年TLCS 出现高峰，为57 次，2000 年的32 次紧随其后。见图1。

图1 1992年至2019年SNS临床研究文献数量和TLCS分布

2.1.2 来源期刊分布

96 篇论文分别发表于32 种期刊。累计载文量＞5篇的期刊共有4 种，如Urology、Diseases of the Colon&Rectum、Colorectal Disease。见表1。Lancet、Gastroenterology、Gut和European Urology这些高影响因子期刊也刊载过相关论文。见表2。

TLCS最高的期刊为Urology，达到70次，该期刊刊载研究方向主要为成人及小儿泌尿外科临床与基础研究，其中涉及泌尿外科、肿瘤外科、影像学、病理学等。此外，Annals of Surgery的发文量为4 篇，但其TLCS 为31 次，说明该期刊在领域内的学术影响力较强。

表1 载文量前5位的期刊

2.1.3 来源国家

96 篇论文来自16 个不同的国家。累计发文量＞5篇的国家共有8个。见表3。

表3 发文量最高的国家和涉及最多的病症

2.1.4 来源机构

96篇论文来自211所研究机构。发文量≥5篇的共有7所。见表4。

2.1.5 论文LCS分布(前30名)

将纳入的96 篇论文编号，编号3 的文献[9]和编号29 的文献[10]引证最多。前者由荷兰鹿特丹伊拉斯姆斯大学Bosch J L 在1995 年发表于Urology，主要研究单侧永久性S3孔电极刺激治疗急迫性尿失禁，并取得很好的疗效。后者由德国埃尔兰根大学医院普通外科Matzel K E 在2004 年发表于Lancet，主要研究植入性SNS治疗大便失禁，并取得很好的疗效。见图2。

2.1.6 主路径分析(前30名)

提取的路径包括10 篇文献，起始于文献2[11]和文献3[9]。1994 年、1995 年SNS 首先应用于尿失禁以及排尿障碍领域，2001年随着研究的不断深入开始应用于大便失禁[12]，2012 年延伸应用于便秘的治疗[13]，2014 年开始应用于肠易激综合征[14]。研究关注热点从泌尿系统疾病向消化系统疾病逐渐转变。见图3。

表4 发文量最多的研究机构及涉及最多的病症

图2 96篇文献的引文编年图(LCS前30分布)

图3 Pajek主路径分析图

2.2 纳入文献内容特征

2.2.1 疾病谱和治疗效果

96 篇文献中，单个疾病出现的总频次为109 次，共涉及16种疾病，出现次数最多的前三位为大便失禁35次(32.11%)、尿失禁18次(16.51%)、排尿障碍(包含尿潴留和福勒斯综合征)13次(11.93%)。见图4。

16种疾病，绝大多数为盆底功能障碍类疾病，其中泌尿系统疾病55 次，消化系统疾病51 次；少部分涉及神经(精神)系统疾病1次，内分泌系统疾病1次以及生殖系统疾病1 次。此外，96 篇文章中，最终研究结果为有效有88篇(91.67%)。

2.2.2 刺激方式和刺激参数

不同的文献选用的设备各不相同，大致分为植入式和非植入式两种。96篇文章中，使用植入式刺激的文77篇(80.21%)；使用非植入式19篇，其中经皮式占10篇，磁刺激、电针刺激、针挑刺激共9篇。

不同的文献选择的刺激区域和参数各不相同。刺激频率以低频为主，大都位于5～33 Hz，其中14 Hz的最多，为16 篇(16.67%)，且集中于消化系统疾病的治疗，尤其是大便失禁；15 Hz 的14 篇(14.58%)，10 Hz的10 篇(10.42%)。刺激电流大部分位于0.5～20 mA。脉宽大部分为210 ms，少部分可高至300 ms。治疗时间可分为短期和长期，短期治疗周期为2 d～6 个月，共36 篇(37.5%)；长期为6 个月～5 年，共12 篇(12.5%)；部分患者经植入式治疗，后期转为永久性植入。见表6。

图4 SNS的疾病谱及其研究论文频次

3 讨论

自1999 年SNS 被美国FDA 批准用于治疗尿频尿急综合征和尿潴留，次年文献数量开始出现大幅增长，提示该疗法开始正式进入研究者的视野，并受到重视。文献数量在2014 年和2015 年达到高峰，这在一定程度上支撑了美国国立卫生研究院于2016 年10月启动的“刺激外周神经缓解疾病症状”计划[15]，其目的是开发新的刺激方案和神经刺激装置，通过终末器官系统功能的精准神经控制来治疗疾病和病症[16]，以实现分子药到电子药的飞跃。从TLCS 看，以2000年的32 次和2001 年的57 次达到顶峰，提示2000 年至2001年间的文献影响力较大，对SNS的临床研究起到关键作用，其相应研究也被顶级期刊Lancet和European Urology刊载，分别是来自英国的治疗女性福勒斯综合征研究[17]、荷兰的治疗顽固性急迫性尿失禁研究[18]和德国的治疗大便失禁的多中心研究[10]。

发表SNS 论文量最多的国家是美国，荷兰、英国、丹麦等欧洲国家紧随其后，其中荷兰是最早发起SNS研究的国家之一，并且在20世纪发表文献数量最多，共4 篇。对其所属研究机构分析，发表论文最多的是丹麦的Aarhus University Hospital，共发表12 篇，其在SNS治疗肠易激综合征方面的研究处于国际领先地位[19]；其次为英国的St Marks Hospital，共发表9篇，该私立医院的肠胃科全球知名，在SNS治疗大便失禁方面发表了大量的文章[20]。我国共发表6 篇(含台湾1 篇[21])，影响因子最高为2.09[22]。提示国内对于SNS 的研究和临床应用略显不足，需加大国际研究成果在国内的推广和应用，同时加强与相应研究机构的交流与合作，以便更好推动SNS应用于其他疾病。

从论文的LCS 分布上看，荷兰鹿特丹伊拉斯姆斯大学Bosch等1995年发表于Urology期刊的研究[9]和德国埃尔兰根大学医院普通外科Matzel等2004年发表于Lancet 期刊的研究[10]是SNS 研究领域极为重要的研究。前者开创了单侧永久性S3孔电极刺激治疗急迫性尿失禁的研究先河；后者对于植入性SNS治疗大便失禁的研究证实，SNS 能够改善和修复括约肌复合体形态的完整，提高疾病的可控性和患者生活质量。

骶神经在骶管内分为前支及后支[23]，前支伸入盆腔，参与骶丛神经组成，而SNS主要针对的就是骶丛副交感神经。骶丛副交感神经由骶髓S2-4神经前支分化，又称为盆内脏神经，由骶前孔发出。S3发出的盆内脏神经为膀胱的主要支配神经。S2-4对排尿、排便和性功能极为重要[24]。4 对骶神经后支从相对应的骶后孔穿出，S5神经后支自骶管裂孔穿出，或终于多裂肌，或形成臀中皮神经，支配臀部内侧皮肤。

目前SNS 治疗的疾病共有16 种，且基本上都为盆底功能障碍类疾病，与骶神经支配范围相符。通过刺激骶丛副交感神经，可以恢复骶神经系统平衡，改善患者的储尿、排尿、排便等功能[25]。对于顽固性排尿功能障碍，当药物治疗、盆底锻炼、间歇清洁导尿等手段不能耐受或无效时，SNS 提供了一个良好的治疗选择[26]。对于保守治疗无效或不愿接受手术修复的大便失禁患者来说也是最佳选择[27]；对于同时患有尿失禁和大便失禁的患者则具有更大的吸引力[28]。此外，SNS 也因能有效改善盆底功能而广泛应用于脊髓损伤患者的康复治疗，能持续性抑制逼尿肌过度反射，从而改善患者的排尿功能[29]；能促进末端结肠和直肠蠕动，从而改善患者便秘、腹胀、粪便嵌塞等症状[30]。

从Pajek 主路径分析来看，SNS 研究关注热点呈现出从以尿失禁、排尿障碍为主的泌尿系统疾病向以大便失禁、便秘为主的消化系统疾病的逐渐转变趋势。随着对副交感神经认识不断深入，其在自主神经系统平衡[31]、中枢神经系统稳态[32]、内分泌代谢稳态[33]、神经系统与免疫系统平衡[34]中的关键作用正逐渐得到认同，预示着其主治范围还将不断扩大。

从刺激方式方面看，国际上主流的SNS 刺激方式为植入式刺激：通过手术在骶孔(S1-4)相应的骶神经根植入电极，并予以脉冲电刺激，以调节盆底肌、尿道括约肌和膀胱等器官功能[35]。植入式刺激具有疗效持久、高度靶向等优点[36]；然而，刺激器的植入常伴有疼痛、刺激器移位、伤口感染等并发症，且价格昂贵，不利于推广[37]。相比之下，以经皮式刺激为代表的非植入式方法具有方便简捷、侵袭性小、耐受性佳等优点。本研究中纳入非植入式刺激的文章19篇，有效16篇，无效3篇(经皮式刺激1篇，磁刺激2篇)，如果能进一步提高治疗的精准性和明确主治范畴，将具有更广阔的市场前景。

综上所述，通过对PubMed 数据库中的SNS 临床研究分析，该疗法对盆底功能障碍类疾病和脊髓损伤后康复有良好的效果，尤其是大便失禁、尿失禁。同时也发现，随着对骶神经功能认识加深，治疗疾病谱在不断扩大。临床使用时，植入式刺激占主流，其刺激频率以低频为主(10～25 Hz)，脉宽大多为210 ms 左右，电流强度0.5～40 mA，电压1～10 V；非植入性刺激因其方便、廉价且有效的特性，会成为未来新的发展方向[38]。

本研究还存在不足，如只纳入PubMed 中收录的英文文献；对研究质量没有细分，无法形成临床可借鉴的操作路径。后续将继续更深入地研究与分析。

随着对自主神经功能认知的不断深入，与SNS 类似的神经刺激疗法将会为临床治疗和康复带来更多选择，更好地服务于广大患者。

利益冲突声明：所有作者声明不存在利益冲突。