糖原累积病(Ⅰ型和Ⅱ型)诊疗指南（2019）

中华人民共和国国家卫生健康委员会

1 概述

糖原累积病(Ⅰ型、Ⅱ型)均是常染色体隐性遗传病。G S DⅠa型是由于G6P C突变使肝脏葡萄糖-6-磷酸酶缺乏所致。典型表现为婴幼儿期起病的肝脏肿大、生长发育落后、空腹低血糖、高脂血症、高尿酸血症和高乳酸血症等。G S DⅠb型是由于S L C37A4基因突变使葡萄糖-6-磷酸转移酶缺乏所致。患者除了有Ⅰa型表现之外，还可有粒细胞减少和功能缺陷的表现。G S DⅡ型是由G A A突变导致α-1，4-葡萄糖苷酶缺陷，造成糖原堆积在溶酶体和胞质中，使心肌、骨骼肌等脏器损害。根据发病年龄、受累器官、严重程度和病情进展情况可分为婴儿型(（infantile-onset pompe disease, IOPD)和晚发型(late-onset pompe disease, LOPD)。

2 病因和流行病学

G S DⅠa型致病基因G6P C位于17q21，含5个外显子，基因突变导致糖原降解或异生过程不能释放葡萄糖，使6-磷酸葡萄糖堆积，通过糖酵解途径产生过多乳酸，通过磷酸戊糖途径致血尿酸升高，同时生成大量乙酰辅酶A，致血脂升高。至今已报道的G6P C突变达116种，中国人最常见突变是c.648G＞T(56.3%～57%)和c.248G＞A(12.1%～14%)。GSDⅠb型致病基因SLC37A4位于11q23，含9个外显子，基因产物为跨膜蛋白葡萄糖-6-磷酸转移酶，其作用是将葡萄糖-6-磷酸从细胞浆和内质网膜间隙转运到内质网腔内。当基因突变导致葡萄糖-6-磷酸转移酶缺乏时，葡萄糖-6-磷酸不能被转运到微粒体膜而进一步水解产生葡萄糖，造成与糖原累积症Ⅰa型相同的表现。另外，G S DⅠb型患者还有因粒细胞减少和功能障碍而出现的反复感染和炎症性肠病等表现，其确切机制尚不清。有研究表明，葡萄糖-6-磷酸转移酶对中性粒细胞内质网腔具有抗氧化保护作用，当酶缺陷时中性粒细胞出现功能障碍和凋亡。已报道的S L C37A4突变111种，中国人最常见的突变是c.572C＞T，和c.446G＞A。206G S DⅡ型致病基因G A A位于17q25.3，含20个外显子，基因突变可致酸性-α-葡糖苷酶活性降低，糖原降解障碍，贮积在骨骼肌、心肌和平滑肌细胞溶酶体内，导致细胞破坏和脏器损伤。目前已知突变超过565种。在国外，不同人种之间，G S DⅠ型总发病率约为1/100 000～1/20 000，Ⅰa型占80%；GSDⅡ型发病率1/100 000～1/14 000。中国台湾约1/50 000。国内无准确的流行病学数据。

3 临床表现

3.1 G S DⅠ型 腹部膨隆、生长迟缓、低血糖抽搐、反复鼻出血、腹泻和呕吐为儿童患者主要就诊原因，极少数以肉眼血尿、便血、反复骨折、贫血或痛风等为首发表现。从未确诊及治疗的成年患者可以多发肝腺瘤、慢性肾衰、严重痛风伴多发痛风石、骨质疏松等就诊。其他少见表现包括肺动脉高压、糖尿病、脑血管病和肝腺瘤癌变等。查体可见身材矮小和肝脏明显增大。

3.2 G S DⅠb型 患者除以上表现外，还可有反复感染伴中性粒细胞减少、口腔溃疡、炎症性肠病、肛周溃疡、关节炎和脾大等。

3.3 G S DⅡ型婴儿型 根据预后分为经典婴儿型和非经典婴儿型。经典婴儿型大部分在生后第1个月即出现全身性肌肉无力，运动发育迟缓，胸部X线片示心脏增大，心电图见高Q R S波和短P R间期，心脏彩超见肥厚性心肌病改变，血肌酸激酶不同程度升高等，多于生后1年之内死于左心衰竭或肺部感染后心肺功能衰竭。非经典婴儿型在生后1年内出现肌肉无力，运动发育落后，多于幼儿期死于呼吸衰竭。G S DⅡ型晚发型患者于1岁后起病，可晚至60岁发病。多表现为慢性进行性近端肌力下降和呼吸功能不全，心脏受累少见，呼吸功能衰竭是主要的致死原因。临床表现为易疲劳、仰卧起坐、上下楼梯、蹲起困难和行走无力，少数以突发呼吸衰竭起病。

4 辅助检查

4.1 GSDⅠ型

4.1.1 血液检查 典型患者表现为空腹低血糖，代谢性酸中毒，高乳酸血症，高尿酸血症和高脂血症。G S DⅠb型患者除以上改变外，还有反复或持续外周血白细胞和中性粒细胞减少。

4.1.2 影像学检查 ①腹部超声/CT：肝脏体积增大、弥漫性病变或有脂肪肝样改变。可见单发或多发性肝腺瘤，为形态规则的低回声或中高回声，可伴有钙化灶。肾脏体积增大，可伴弥漫性病变、回声增强、皮髓质分界不清和肾或输尿管结石。②心脏超声：少数患者可有心脏超声异常，包括左房增大，左室后壁轻度增厚，二尖瓣前叶增厚伴关闭不全，合并房间隔缺损和肺动脉高压等。③头部M R A：极少数患者出现颈内动脉、大脑中动脉和基底节动脉等狭窄，伴广泛侧支循环形成时即为moyamoya脑血管病变。

4.1.3 基因分析 G6P C或S L C37A4基因检测，检测方法包括Sanger测序、糖原累积症基因二代测序和全外显子分析等。

4.2 GSDⅡ型

4.2.1 血清肌酶测定 血清肌酸激酶轻中度升高，伴乳酸脱氢酶、门冬氨酸转移酶(AST)和丙氨酸转移酶升高。

4.2.2 心脏检查 G S DⅡ型婴儿型患者均有心脏受累，晚发型患者心脏无明显受累。胸部X线检查可见心脏扩大，心电图提示P R间期缩短，Q R S波群高电压。超声心动图见心肌肥厚，早期伴或不伴左室流出道梗阻，晚期表现为扩张型心肌病。

4.2.3 肌电图检查 多为肌源性损害，可出现纤颤电位、复合性重复放电、肌强直放电，运动单位电位时限缩短、波幅降低等。神经传导检测正常。

4.2.4 肌肉活检病理检查 可见胞浆内大量空泡，P A S染色糖原聚集，S B B染色脂滴成分正常，溶酶体酸性磷酸酶染色强阳性。肌肉活检常用于晚发型患者，具有鉴别诊断意义。婴儿型患者不建议常规进行。

4.2.5 GAA活性测定 外周血白细胞、皮肤成纤维细胞或肌肉组织培养行G A A活性测定，患者酶活性显著降低有确诊意义。用质谱方法测定干血滤纸片G A A活性具有方便、快速、无创等优点，可用作筛查和一线诊断方法。

4.2.6 基因分析 G A A基因检测，检出2个等位基因致病突变有确诊意义。

5 诊断

糖原累积病(Ⅰ型、Ⅱ型)的诊断需要结合临床表现、实验室检查及基因检测综合判断。

5.1 G S DⅠ型 对于所有身高增长缓慢伴肝脏明显增大的患者均应考虑G S DⅠ型的可能。典型生化改变包括空腹低血糖、高乳酸血症、高脂血症和高尿酸血症等。G S DⅠb型患者还可有反复或持续性白细胞和中性粒细胞减少。发现G6PC或SLC37A4基因2个等位基因致病突变有确诊意义。

5.2 GSDⅡ型 对于1岁前起病、肌无力、心脏扩大、心肌肥厚、血清CK升高的患者，应怀疑婴儿型G S DⅡ型。所有缓慢进展的肌无力患者均应考虑晚发型G S DⅡ型的可能。肌肉活检病理检查可见胞浆内大量空泡，PAS染色糖原聚集，SBB染色脂滴成分正常，酸性磷酸酶活性增高。外周血白细胞或皮肤成纤维细胞培养G A A酶活性明显降低有确诊意义。发现G A A基因2个等位基因致病突变也有确诊意义。

6 鉴别诊断

6.1 G S DⅠ型 主要与肝脏增大伴低血糖的疾病相鉴别见表1。

6.2 G S DⅡ型 婴儿型G S DⅡ型应注意与心内膜弹力纤维增生症、G S DⅢ型、Ⅳ型、脊髓性肌萎缩Ⅰ型、先天性甲状腺功能减低症、原发性肉碱缺乏症等鉴别。晚发型患者应注意与肢带型肌营养不良、多发性肌炎、线粒体肌病、Danon病、强直性肌营养不良、GSD(Ⅲ型、Ⅳ型、Ⅴ型)等鉴别。

7 治疗

7.1 G S DⅠ型 治疗原则是维持血糖在正常范围、纠正代谢紊乱、减少或延迟严重并发症的发生。①营养：营养来源60%～70%为糖类， 10%～15%为蛋白质。限量进食含葡萄糖、蔗糖、乳糖和果糖的食物。②血糖管理：目标为餐前或空腹3～4 h血糖3.9～5.6 mmol/L(70～100 mg/dL)。生玉米淀粉：建议1岁左右开始添加，每次1.6～2.5g/kg，以1∶2比例与凉白开水混合，1次/3～6 h。③高脂血症：首先要控制血糖平稳，婴幼儿建议选择以麦芽糊精为主要糖类、不含乳糖、含中链甘油三酯(MCTs)的奶粉。美国医学遗传学会指南不建议 10岁以下的患者使用降脂药物。成年患者可用他汀类或贝特类降脂药物治疗。④高尿酸血症：血尿酸持续高于600 μmol/L时，口服别嘌醇10～15 mg/(kg·d)。⑤高乳酸血症：婴幼儿选择无乳糖奶粉。年长儿口服碳酸氢钠85～175 mg/(kg·d)纠正慢性代谢性酸中毒。⑥肝腺瘤：治疗方法包括随诊观察、手术切除、肝动脉栓塞、肝动脉化疗栓塞、射频消融和肝脏移植等。⑦肾脏病变的治疗：肾脏病变包括微量白蛋白尿、蛋白尿、高尿钙、血尿、肾小管和肾功能损害等。监测主要针对以上改变而进行。建议在肾脏专科医生指导下治疗。⑧粒细胞减少：可用粒细胞刺激因子治疗与粒细胞缺陷相关的严重感染、骨关节炎和炎症性肠病等。⑨其他并发症治疗：建议在相关专科医生指导下进行。

表1 常见肝大伴低血糖的疾病特点

7.2 GSDⅡ型治疗

7.2.1 对症治疗 ①心血管系统：疾病早期表现为左室流出道梗阻，应避免使用地高辛及其他增加心肌收缩力的药物、利尿剂及降低后负荷的药物如A C E抑制剂；但在疾病后期出现左室功能不全时可适当选用。②呼吸系统：积极预防和控制呼吸道感染，出现睡眠呼吸障碍时给予持续正压通气(CPAP)、双相或双水平呼吸道正压通气(BiPAP)治疗。出现严重呼吸功能衰竭时给予侵入性机械通气治疗。③营养支持：建议高蛋白、低糖类饮食，并保证足够的能量、维生素及微量元素的摄入。 ④其他：运动和康复治疗。麻醉风险高，应尽量减少全身麻醉。不宜使用异丙酚及氯化琥珀胆碱。

7.2.2 酶替代治疗(ERT) 患者可使用rhGAA，剂量20 mg/kg，每2周1次缓慢静脉滴注。婴儿型患者要尽早使用E R T，可以明显改善生活质量和延长生存时间。晚发型患者出现症状前，应每隔6个月评估肌力和肺功能，一旦出现肌无力和(或)呼吸功能减退或CK升高，应尽早开始酶替代治疗。

7.2.3 遗传咨询 糖原累积病Ⅰ型和Ⅱ型均为常染色体隐性遗传病。患者父母再次生育再发风险为25%。应对所有患者及其家庭成员提供必要的遗传咨询，对高风险胎儿进行产前诊断。