去甲肾上腺素在休克治疗中的系统评价/meta分析方法学质量评价

姚 金 姚 冲 杨水新 姚晓丽

1.湖州市中心医院药学部，浙江湖州 313000；2.湖州市中心医院药物Ⅰ期临床试验中心，浙江湖州 313000；3.湖州市中心医院急诊科，浙江湖州 313000

去甲肾上腺素和多巴胺被作为休克患者治疗的一线药物[1]，但这两种药物的安全性和有效性一直存在争议，目前鲜有高质量的循证学证据来解决这一问题。比较多巴胺与去甲肾上腺素在降低脓毒性休克住院患者死亡率方面的临床试验多有报道，但仍未得出一致的结论[2]。与此同时，药物治疗时出现的非预期的房性及室性心律失常也使越来越多的研究者开始质疑升压药物的选择。此外，对其他类型休克，如对心源性休克的研究还比较少，且结论也不一致。随着医学发展，去甲肾上腺素与多巴胺治疗休克的对比随机对照试验（randomized controlled trials，RCT）及其循证学系统评价/meta分析（systematic review/meta analysis，SR/MA）数量增加，但质量却良莠不齐，其中包括临床试验设计存在缺陷、临床操作发生偏离、结局报告数据不完整等原因，直接影响了SR/MA方法学和报告的质量，SR/MA的质量优劣也给医师临床用药选择带来了极大不确定性。为明确目前去甲肾上腺素在休克治疗SR/MA的方法学质量，本文通过PRISMA条目及AMSTAR量表进行综合评价，以了解当前去甲肾上腺素在休克治疗SR/MA中的现状，明确方法学质量评价和报告质量评价存在的问题，进而规范方法、提高质量，为基于SR/MA的循证决策提供高质量证据。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

纳入标准：本研究纳入文献包含去甲肾上腺素药物治疗休克的相关SR/MA。其中临床诊断为“感染性休克”“脓毒性休克”及“心源性休克”。干预措施为去甲肾上腺素与多巴胺治疗的对比SR/MA研究。排除标准：去甲肾上腺素对比其他升压药的SR/MA研究及涉及多个升压药的网络meta分析；涉及手术的SR/MA研究；非临床基础实验研究。

1.2 文献检索方法

采用计算机检索方式，检索范围包括万方数据知识服务平台（以下简称“万方”）、中国生物医学文献数据库（CBM）、维普中文期刊服务平台（VIP）、中国知网学术文献总库（CNKI）和PubMed文献数据库，检索时限：从建库至2020年6月。中文检索词为：“去甲肾上腺素”“多巴胺”“休克”“荟萃分析”“Meta分析”“系统评价”；英文检索词为：“Norepinephrine”“Dopamine”“Shock”“NA”“DA”“Meta-analysis”“System evaluation”“Systematic review”。其中PubMed检索策略见图1。

图1 PubMed检索策略

1.3 文献筛选和信息提取

根据“1.1”中的纳入与排除标准要求，由2名独立的研究者对收集文献进行评估，对排除的文献记录排除理由，对纳入文献进行相互复核。如果对于难以判定或有争议的文献再由第3名研究者判定。本文中纳入文献提取信息包括：作者姓名、发表年份、研究类型、研究个数、检索方式、检索策略、主要结局指标等。

1.4 质量评价方法

方法学质量评价采用AMSTAR量表[3]的11个条目进行评估，条目评分细则为“是”为1分，“否”和“不清楚”均为0分，由2名研究者各自对每篇SR/MA文献的AMSTAR条目进行评分。报告质量采用PRISMA条目[4]的27个条目进行评价，条目评分细则为“符合”为1分，“部分符合”为0.5分，“不符合”为0分，由2名研究者各自对每篇SR/MA文献的PRISMA条目进行评分。如果在AMSTAR量表和PRISMA条目评分过程中产生分歧，则由第3名研究者评估确定。

1.5 数据处理

采用Excel 2013软件统计符合AMSTAR量表和PRISMA条目的文献数和所占百分比，计量资料用均数±标准差（）表示。

2 结果

2.1 纳入文献情况

文献筛选过程：初步检索到37篇文献，其中CNKI数据库14篇，CBM数据库6篇，万方数据库4篇，VIP数据库2篇，PubMed数据库11篇，采用设定“标题”和“第一作者”查重的方法，删除重复的文献24篇，进一步阅读其余13篇文献题目和摘要，符合纳入标准的文献8篇。8篇文献进行全文通篇阅读，阅读后共纳入SR/MA文献7篇[5-11]。文献筛选全部流程见图2。

图2 文献筛选流程及结果

2.2 文献一般资料

纳入的7个SR/MA发表于2012—2017年。纳入研究以RCT研究为主，其中有1篇[9]SR/MA研究也包括观察研究（observational study，OS）。SR/MA纳入研究个数为62项，其中De Backer等[9]的SR/MA中纳入OS试验6项。方法学质量/偏倚风险评价工具在纳入的SR/MA研究中均有描述使用，其中5篇[5,7-9,11]（71.4%）采用Cochrane手册的偏倚风险评价工具，2篇[6,10]（28.6%）采用Jadad量表。主要结局指标为死亡率，次要结局指标包括心律失常发生率、血流动力学及心脏指数等。纳入文献基本特征见表1。

2.3 AMSTAR量表评价结果

纳入的7项SR/MA中，AMSTAR量表平均评分（7.86±1.25）分。AMSTAR量表评价结果可见：7篇SR/MA均说明了前期设计了研究方案；所有文献均由两人独立完成，均考虑到研究提取的可重复性；6篇文献提供了较为全面的检索策略；仅2篇SR/MA研究对纳入标准包含灰色文献或对纳入文献形式有明确说明，其他5篇SR/MA虽有提及但未明确解释；6篇SR/MA提供纳入文献和排除文献清单；7篇SR/MA评价和报道纳入文献的质量以及考虑了纳入文献的质量评价结果；4篇研究对研究的科学性与结论的推导进行阐述；所有研究均未考虑了纳入文献的结果合并方法；6篇SR/MA评价了发表性偏倚的可能性；仅3篇SR/MA说明相关利益冲突。见表2。

表1 纳入SR/MA的基本资料

表2 AMSTAR量表评价结果

2.4 PRISMA条目评价结果

纳入的7篇SR/MA中，PRISMA条目平均得分（21.86±1.33）分。PRISMA条目和报告质量评价结果可见：SR/MA大多符合标题（100.0%）、摘要（100.0%）、理论基础（85.7%）、目的（85.7%）条目要求，能提供完整信息；在方法方面，PRISMA条目中提出方案和注册报告仅1篇，占14.3%，而纳入标准（100.0%）、信息来源（100.0%）、检索（71.4%）、研究选择（85.7%）、资料提取方法（100.0%）、资料提取条目（100.0%）、概括效应指标（85.7%）、结果综合（100.0%）和研究偏倚（85.7%）SR/MA大部分均符合要求，在单个研究存在偏倚（28.6%）说明仅2篇，其他分析中有5篇（71.4%）提及过敏性分析或亚组分析；在结果方面，6篇文献完整报告了研究特征（85.7%）、7篇报道了单个研究结果（100.0%）、合并结果（100.0%）和研究间偏倚（100.0%），2篇完整报告了其他分析（28.6%），仅1篇提及研究内部偏倚（14.3%）；在讨论方面，7篇均完整报告了证据强度总结（100.0%），结论（85.7%）和局限性（28.6%）；资金支持部分，仅3篇提及资金支持（42.9%），其余均未明确利益关系。见表3。

表3 PRISMA条目和报告质量评价结果

3 讨论

国内外学者对去甲肾上腺素治疗休克开展大量的临床研究，在此基础上的高质量循证学证据对指导休克的治疗有着积极的意义[12-18]。本研究基于此对纳入本研究的7篇meta分析文献进行质量评估，发现SR/MA在国内的发表论文中报告质量较高，PRISMA报告质量平均得分（21.86±1.33）分，高于国内期刊论文的报告质量[19-21]。从AMSTAR量表来看，方法学质量中等，优于国内期刊文献的报告质量[22-25]，但略低于国外期刊文献的方法学质量[26]。

本研究具有一定的局限性。在文献数量的选择方面，本研究中包含的SR/MA文献数量仅为7篇，英文2篇，中文5篇，并不代表现阶段临床上所有研究成果。纳入的62项研究在临床分组、剂量、干预等方面并不完全一致，可能存在临床数据异质性，从统计学角度看，异质性对分析结果会有一定的影响；所纳入的SR/MA发表的RCT多有重复，并且有偏倚风险的存在，且纳入文献的质量评分也较低。

我国的系统评价研究通常忽略标准化规划这一问题，而当前国际标准化Cochrane系统评价需要有详尽的计划书，有利于作者对循证研究整体性的把握，前期标准化设计也有利于后续研究的深入，在SR/MA研究前期设计标准的规划值得学习借鉴[27]。现阶段SR/MA中多已包括文献特征描述、纳入/排除标准等信息，但很少有文献涉及灰色文献纳入、检索语言的设置等内容。国内大多数SR/MA也均未进行项目注册，通过PRISMA条目进行分析来看，条目要求研究方案的合规性，需要提供已注册的项目信息，如注册编号，这也是国内研究的短板。此外，只有42.9%的研究结论说明了研究经费的支持情况，有无经费支持影响PRISMA条目评分，也将直接影响到SR/MA的质量和可靠性。该现象与我国SR/MA研究缺少资金资助有关。与国外比较，除课题资金外，大部分SR/MA研究仍未获得医药公司的资金支持，这一现状也值得我国研究者和医学界思考。