替加环素联合药物治疗泛耐药鲍曼不动杆菌中枢神经系统感染临床观察

贾建成 孙东辉 夏冬雪 王彦彬

驻马店市第一人民医院，河南 驻马店463000

泛耐药细菌（PDR）指对于常规抗菌药物均具备耐药性的菌种［1］。鲍曼不动杆菌（Ab）属非发酵革兰阴性杆菌，在自然界中广泛分布，也是医院院内感染的主要病原菌之一［1］。最新临床研究表明，Ab 已排在造成医院感染致病菌的第2位，特别是泛耐药鲍曼不动杆菌（PDR-Ab）的出现，可引发医院获得性肺炎、腹腔感染、血流感染、泌尿系统感染及中枢神经系统感染等，更加导致临床大规模的感染爆发，危害极大［2］。世卫组织（WHO）宣布，PDR-Ab是逃避抗菌药物最严重的六大超级细菌之一［3］。替加环素（TGC）属甘氨酰环素类抗菌药物，对革兰阴性菌、多重耐药革兰阳性菌、厌氧菌及“非典型”细菌均有较好的抑制作用，该药已被推荐作为PDR-Ab 的治疗药物［4］。但随着PDR-Ab的广泛传播，单一TGC给药已无法满足患者治疗的需要，联合用药逐渐逐渐成为当前PDR-Ab 的主要治疗方式［5-7］。本研究采取TGC 分别联合头孢哌酮/舒巴坦（CPZ/SB）和异帕米星（ISM）治疗PDR-Ab中枢神经系统感染，观察其临床疗效及安全性。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2017-02—2020-02驻马店市第一人民医院收治的108例PDR-Ab中枢神经系统感染患者为研究对象，根据随机数表法分为TGC-CPZ/SB组和TGC-ISM 组各54 例，2 组性别、年龄、基础病、APACHEⅡ评分等基线资料比较差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。见表1。本研究经医院伦理委员会批准同意，批准文号：2017-IRB-054。

表1 2组一般资料比较Table 1 Comparison of general information of two groups

1.2 纳入及排除标准 纳入标准：按照《中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识》规定的PDR-Ab诊断标准，所有患者血液、脑脊液经病原学检测均明确为Ab，且通过最小抑菌浓度法检测其抗菌药物敏感性，显示为PDR；（2）年龄≥18 岁；（3）均为单一感染PDR-Ab；（4）治疗依从性良好；（5）本次试验所有治疗及检测均获得患者或家属的知情同意。排除标准：（1）存在多种细菌感染；（2）肾功能严重异常或免疫功能低下；（3）PDR-Ab 定值者；（4）接受过免疫制剂治疗、放化疗者；（5）合并肿瘤、严重心血管疾病者。

1.3 研究方法 所有患者按照《多重耐药菌医院感染预防与控制技术指南》规定原则进行治疗，包括给予原发病对应治疗、实施隔离措施，同时给予营养支持、导管维持治疗、定时消毒等。

TGC-CPZ/SB组首先给予TGC（浙江海正药业股份有限公司，批准文号：H20123339，规格50 mg）静滴，初始剂量100 mg/次，q12h，滴注时间控制在60 min以内，维持剂量根据患者肝功能进行相应调整，重度肝功能损伤患者（Child-Pugh 分级C 级）每12 h 维持剂量25 mg。然后给予CPZ/SB（舒普深，辉瑞制药有限公司，批准文号：H10960113，规格1.0g）5%葡萄糖注射液溶解稀释后静滴，剂量2 g/次，2 次/d，连续治疗10 d。

TGC-ISM 组TGC 用法用量与TGC-CPZ/SB 组相同，并给予ISM（苏州第壹制药有限公司，批准文号：H20033798，规格0.4 g）静滴，首次剂量200 mg/次，q12h，2次/d，滴注时间30～60 min，连续治疗10 d。

1.4 观察指标 （1）炎性指标：分别于患者入院后24 h 内及治疗10 d 后检测2 组白细胞数（WBC）、C反应蛋白数（CRP）、脂多糖（LPS）、降钙素原（PCT）以及白细胞介素-6（IL-6）水平，抽取患者外周静脉血3 mL，常规分离血清后保存待测，采用Sysmex XE2100测定WBC水平，采用酶联免疫吸附法测定测定CRP水平，仪器选择Beckman Synchion（美国）生化仪，采用光度法测定LPS水平（试剂盒购自上海懋康生物科技有限公司），采用免疫比浊法测定PCT水平（试剂盒购自北京九强生物技术股份有限公司），采用化学发光发测定IL-6水平（试剂盒购自上海晶抗生物工程有限公司）；（2）APACHEⅡ评分：分别于入院24 h内及治疗10 d后比较2组患者APACHEⅡ评分，总分0～71分，分数越高提示患者病情越严重；（3）细菌清除率：依照《抗菌药物临床应用指导原则》，将细菌清除率分为清除、未清除、替换及再感染，其中清除即治疗后患者样本细菌培养检测呈阴性，未清除即样本仍呈阳性，替换即虽然样本未分离出Ab，但出现其他细菌，不过无需治疗，再感染即未分离出Ab，但出现其他细菌且需要治疗；（4）不良反应：包括恶心呕吐、听力减退、头痛、关节痛、视力模糊等。

1.5 疗效评价 疗效判定标准依据《抗菌药物临床应用指导原则》，患者一系列临床症状及体征完全消失，实验室指标恢复正常水平则判定为显效；患者临床症状及体征基本消失，实验室指标接近正常值判定为有效；若患者临床症状及体征无明显变化甚至恶化，实验室指标无改善，则判定为无效，总有效率=（显效+有效）/总例数×100%。

1.6 统计学分析 各项临床指标数据经Excel 2003建立数据库，SPSS 19.0进行统计学分析，计数资料以率（%）表示，组间比较χ2检验或Fisher 确切概率法，计量资料以均数±标准差（±s）表示，组间比较t 检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组炎性指标水平比较 2组入院24 h的WBC、

CRP、LPS、PCT、IL-6 水平比较差异均无统计学意义（P＞0.05）；治疗10 d 后2 组WBC、CRP、LPS、PCT、IL-6 水平均显著低于治疗前，且TGC-ISM 组显著低于TGC-CPZ/SB组（P＜0.05）。见表2。

表2 2组炎性指标水平比较 （±s）Table 2 Comparison of inflammatory index levels in two groups （±s）

表2 2组炎性指标水平比较 （±s）Table 2 Comparison of inflammatory index levels in two groups （±s）

注：与TGC-CPZ/SB组比较，①P＜0.05

组别TGC-CPZ/SB组入院24 h治疗10 d t值P值TGC-ISM组入院24 h治疗10 d t值P值n WBC（×109个/L）CRP（mg/L）LPS（ng/L）PCT（g/L）IL-6（ng/L）54 18.53±4.27 14.33±2.16 6.550 0.000 101.54±22.37 75.85±16.27 6.825 0.000 45.63±9.88 15.58±4.23 20.546 0.000 6.99±1.35 2.26±0.77 22.365 0.000 65.31±6.77 39.84±5.25 21.847 0.000 54 65.57±7.10 31.42±4.29①30.252 0.000 18.46±4.82 12.59±3.10①7.527 0.000 99.79±21.64 63.16±15.33①10.150 0.000 45.29±10.67 12.11±2.34①22.321 0.000 7.04±2.74 1.43±0.57①14.730 0.000

2.2 2 组APACHE Ⅱ评分变化比较 治疗前TGC-CPZ/SB 组评分（18.53±5.26）分，TGC-ISM 组APACHEⅡ评分（18.63±5.41）分，2 组比较无显著性差异（t=0.097，P＞0.05）；治疗10 d 后，TGC-CPZ/SB组评分降为（13.66±4.25）分，TGC-ISM组APACHEⅡ评分降为（11.57±3.28）分，组间对比差异有统计学意义（t=2.861，P=0.005）。

2.3 2 组细菌清除率比较 TGC-CPZ/SB 组细菌清除率55.56%（30/54），TGC-ISM组细菌清除率74.07%（40/54），2 组细菌清除率比较差异有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

2.4 2组不良反应比较 2组患者恶心呕吐、听力减退、头痛、关节痛、视力模糊等不良反应发生率比较差异无统计学意义（P＞0.05）。见表4。

2.5 2组临床疗效比较 TGC-ISM组临床总有效率88.89%（48/54），TGC-CPZ/SB 组为70.37%（38/54），2组比较差异有统计学意义（P＜0.05）。见表5。

2.6 颅脑CT复查情况 中枢神经系统感染患者治疗前颅脑CT表现一般可见明显感染灶，治疗后表现为感染灶吸收。典型病例见图1。

表4 2组不良反应比较 ［n（%）］Table 4 Comparison of adverse reactions in two groups ［n（%）］

图1 患者 男，56岁，治疗前颅脑CT显示右侧小脑半球及小脑引部有斑片状低密度影，边界清晰（A）；治疗10 d后CT显示右侧小脑半球及小脑蚓部软化灶周围感染灶消失（B）Figure 1 A 56-year-old male patient. Before treatment，CT of the brain showed patchy low-density shadows in the right cerebellar hemisphere and cerebellar lead，with clear boundaries（A）；10 days after treatment，CT showed the right cerebellar hemisphere and cerebellar lead The infection foci around the softening foci disappeared（B）

表5 2组临床疗效比较 ［n（%）］Table 5 Comparison of clinical efficacy of two groups ［n（%）］

3 讨论

Ab 属于一类条件致病菌，免疫力低下人群较易感染。近年来由于广谱抗生素的广泛使用甚至滥用，Ab的耐药性极大的增强，并出现多重耐药、泛耐药甚至全耐药菌株，其克隆复制能力大大增强，造成Ab 感染的大规模爆发［8-11］。PDR-Ab 中枢神经系统感染，是中枢神经感染致病菌中的重要菌种，会引发急性发热、呕吐、惊厥、颈强直、昏迷、脑脊液改变等［12-15］。TGC又称叔丁基甘氨酰米诺环素，与四环素有相似结构，是首类应用于临床的甘氨酰米诺环素类抗菌药物，其作用机制主要通过结合细菌30S核糖体亚基来阻断RNA 转入核糖体A 点，从而抑制细菌蛋白质合成［16-20］；另外，其引入了二甲基甘氨酰氨基，阻碍了外排蛋白的激活，进而阻断了细菌利用外排系统排出药物，其药效不受年龄、性别、人种的限制，组织穿透力强，器官毒性低［20-22］。TGC联合用药是目前针对PDR-Ab的有效选择。

对于联合方案的选择，目前相关研究报道并不详实。此前虽有研究证实TGC联合药物的临床疗效优于单药，但对不同联合用药的疗效差异尚缺乏讨论［23-24］。本研究采取TGC 分别联合CPZ/SB 和ISM，比较两种以TGC 为基础的联合用药方法治疗PDR-Ab 的疗效，结果显示，经过10 d 的治疗，2 组WBC、CRP、LPS、PCT、IL-6 水平均显著低于治疗前，且TGC-ISM 组显著低于TGC-CPZ/SB 组，提示前者对炎症反应的缓解效果更佳。CPZ/SB是一种复合制剂，CPZ属于光谱酶抑制剂，可有效抑制大部分革兰阴性杆菌合成的β-内酰胺酶，SB则是第三代头孢菌素，结合CPZ对包括Ab在内的绝大多数阴性杆菌均起到良好的协同抗菌作用［25］。ISM 是一种新型氨基糖苷类抗菌药物，与TGC 一样可以与核糖体30S 亚基结合从而阻断细菌蛋白合成，抑制细菌活性，肾脏毒性小，是使用最广泛的一类氨基糖苷类抗菌药物［26-27］。CRP是一种由肝脏合成的急性反应蛋白，正常含量5 mg/L，机体发生感染时会急剧上升，是炎性反应的敏感因子。LPS 是多糖、脂质复合物，属于内毒素，能够引发宿主发热、微循环障碍等。PCT则是一类特异性蛋白质，其水平高低与机体感染程度呈正比。WBC 是免疫细胞，其高水平反映了急性细菌感染程度。两种联合方法抑炎效果差异可能是由于相较于CPZ/SB，ISM 含有的异丝氨酸基团能够进一步增强其杀菌效果，配合TGC 联合使用可以更好地清除各类炎性因子［28］。另外TGC-ISM组APACHEⅡ评分显著低于TGC-CPZ/SB组，细菌清除率显著低于TGC-CPZ/SB 组，临床总有效率显著，提示前者能够更有效、快速地缓解PDR-Ab 引发的中枢神经感染。研究显示以TGC-CPZ/SB 联合用药的细菌清除率及临床总有效率分别为55.6%和70.4%［29］，与本研究中的TGC-CPZ/SB 组结果相近；TGC-ISM 的细菌清除率及临床总有效率分别为80.9%和85.7%［30］，与本研究中的TGC-ISM组结果相近。

本研究证实TGC-ISM作为潜在的能够有效治疗PDR-Ab 中枢神经感染的治疗方法，临床疗效良好，抑炎效果显著，细菌清除率高，且不良反应较少，安全可靠，可考虑今后临床推广应用。