白癜风合并晚发型视神经脊髓炎谱系疾病1例并文献复习

徐凤凤，李漾超，李 云

视神经脊髓炎谱系病(Neuromyelitis optica spectrum disorder，NMOSOD)是一种自身免疫介导的中枢神经系统脱髓鞘疾病，主要累及视神经、脊髓和延髓，也可累及丘脑和大脑皮质，病因主要与水通道蛋白-4(aquaporin-4，AQP-4)抗体介导的自身免疫损害相关。

NMOSD 首次发病多见于青壮年，中位年39岁，晚发型的NMOSD(late-onset neuromyelitis optica spectrum disorders，LONMOSD)患者相对少见，且因老年 NMOSD患者免疫状态的特殊性，其在临床表现、实验室检查、影像表现上可能与青年患者存在一定的差异。免疫性疾病合并视神经脊髓炎谱系病临床罕见。现将我院收住的1例合并白癜风的晚发型NMOSD 报道如下。

1 病例资料

患者，女，71岁，以“四肢无力伴小便失禁4 d”为主诉于2019年11月23日就诊于大理大学附属医院神经内科。患者于2019年11月19日无明显诱因出现双上肢无力，表现为双手持物费力，双上肢上抬困难，次日出现双下肢无力，表现为站立困难，无法自行行走，伴小便失禁，症状逐渐加重并感咳嗽费力，无法自主咳痰，咀嚼费力。无头痛、头晕、耳鸣、恶心、呕吐、意识障碍、四肢抽搐等。既往史：患“白癜风”50余年，症状逐渐进展，未曾特殊诊治，10余年前曾有“脑出血”病史(具体诊疗经过患者及家属述不清)，余个人史、月经史、婚育史、家族史等无特殊。

入院查体：神清，语利，面部、躯干及四肢多处大小不等的乳白色色素脱失斑(见图2)，左下肺少量湿罗音；认知功能正常，无精神症状，脑膜刺激征(-)。双侧瞳孔等大等圆，直径约2.5 mm，直接及间接对光反射灵敏，眼球各向运动正常，无复视及眼球震颤。双侧鼻唇沟对称，示齿双侧口角无偏斜，鼓腮双侧口角无漏气，伸舌居中，悬雍垂居中，咽反射存在。左侧三角肌肌力Ⅴ级、肱二头肌肌力Ⅴ级、肱三头肌肌力Ⅴ级、握力Ⅲ级，右侧三角肌肌力Ⅴ级、肱二头肌肌力Ⅴ级、肱三头肌肌力Ⅳ级、握力Ⅲ-级，左侧股四头肌肌力Ⅰ级、股后肌肌力Ⅰ级、胫前肌肌力Ⅰ级，腓肠肌肌力Ⅰ级，右侧股四头肌肌力Ⅲ级、股后肌肌力Ⅲ级、胫前肌肌力Ⅴ级，腓肠肌肌力Ⅴ级；双上肢腱反射()，双下肢腱反射(-)，双上肢肌张力正常，双下肢肌张力降低，双侧乳头水平线以下针刺觉、震动觉减退，左侧较明显，左侧Chaddock征可疑阳性，余病理征阴性。植物神经功能：小便失禁，余未见明显异常。

图2 面部、四肢多处大小不等的乳白色色素脱失斑

辅助检查：血清AQP4抗体：阳性(1∶10)；脑脊液AQP4抗体：阴性；血、清脑脊液抗MOG抗体阴性，血、清脑脊液抗GFAP抗体阴性，血清和脑脊液中未见OB；小便常规：隐血(+)；hsCRP>10.00 mg/L(正常值：<2 mg/L)；常规C-反应蛋白：28.08 mg/L(正常值：<10 mg/L)；血常规：WBC：9.13×109/L(正常值：4-10×109/L)、NEUT%：64.3%(正常值：50%～75%)、LYMP%：26.2%(正常值：20%～40%)；血生化：GGT 56 U/L(正常值：11～50 U/L)、AST 152 U/L(正常值：0～50 U/L)、Urea 8.34 mmol/L(正常值：2.86～8.20 mmol/L)、GLUC 14.39 mmol/L(正常值：3.89～6.11 mmol/L)；心梗五项：D-D 4560 ng/ml(正常值：0-600 ng/ml)、MYO>500 ng/ml(正常值：0-107 ng/ml)；脑脊液生化：CL 129.2 mmol/L(正常值：119-129 mmol/L)、GLUC 5.01 mmol/L(正常值：2.50～3.90 mmol/L)；凝血功能、抗核抗体谱、术前九项、电解质、脑脊液常规、脑脊液培养、肿瘤全套、痰培养未见明显异常。

颈椎MRI平扫+增强：C6/7椎间盘膨出，颈椎退行性骨关节病；C5-T1水平脊髓内条片状异常信号；胸椎MRI平扫：胸椎退行性改变，骨质疏松，各胸椎椎间盘轻度变性，伴膨出，T1水平脊髓内条片状异常信号影(见图1)；头部MRI平扫：(1)双侧基底节区腔梗灶(慢性期)。右侧岛叶软化灶；(2)双侧侧脑室旁白质区及半卵圆中心散在脱髓鞘改变；(3)筛窦慢性炎症(见图1)。头部CT：右侧额颞叶及右侧基底节区斑片状脑软化灶。视觉诱发电位：双侧视觉传导通路异常。体感诱发电位：双侧上肢体感传导通路未见明显异常，双侧下肢-顶部体感传导通路异常，左侧较重。心电图：未见明显异常；双肺CT：左肺上叶舌段及右肺下叶感染，局部胸膜增厚粘连。腹部彩超：1.肝回声不均匀声像；2.宫内不均匀地回声像(性质待查)；心脏彩超：(1)心脏大小结构未见明显异常；(2)左室舒张功能降低，收缩功能正常，主动脉瓣少量反流。

图1 A、B：颈椎MRI平扫+增强：C5～T1水平脊髓内条片状异常信号影；C：胸椎MRI平扫：T1水平脊髓内条片状异常信号影；D：头部MRI平扫：双侧基底节区腔梗灶(慢性期)；右侧岛叶软化灶；双侧侧脑室旁白质区及半卵圆中心散在脱髓鞘改变

诊疗经过及随访：入院后予以“甲泼尼龙 500 mg”冲击治疗7 d、“甲泼尼龙 240 mg”治疗7 d，“甲泼尼龙 120 mg”治疗7 d，直至激素减量至泼尼松片60 mg口服，维生素B1、B12、甲钴胺”营养神经、“七叶皂甙”减轻神经细胞水肿、“多烯磷脂酰胆碱胶囊”改善肝功能、补钾补钙护胃等对症支持治疗。治疗20 d后患者四肢无力较前改善，小便正常，查体：双上肢近端肌力Ⅴ-级，双侧侧握力Ⅳ-级，左下肢近端肌力Ⅳ-级，远端肌力Ⅲ级，右下肢近端肌力Ⅴ-级，远端肌力Ⅴ级，双侧肋弓以下针刺觉、震动觉减退，左侧较右侧减退明显，余查体未见明显异常。出院1 m后随访，症状较前缓解，能缓慢自行行走，双手持物稳。

2 讨 论

白癜风(Vitiligo)是一种常见的原发性、局限或泛发性的皮肤色素脱失性疾病，由皮肤和毛囊的功能性黑素细胞的减少或丧失引起。该病在人群中的患病率约为1%～2%。迄今为止，其病因及发病机理尚未阐明，发病机制假说主要有遗传、免疫、氧化应激、神经体液、黑素细胞凋亡和丢失、紫外线损伤机制等[1]。白癜风的发病机制极为复杂，目前主流的观点认为，氧化应激作为重要始动因素，介导黑素细胞内在损伤，激活皮肤局部固有免疫反应，同时诱导角质形成细胞趋化因子、细胞因子释放，进而启动针对黑素细胞的特异性T细胞免疫应答，是导致白癜风发病的关键机制[2]。白癜风的发病与自身免疫异常密切相关：体液免疫：白癜风患者血清抗黑素细胞抗体，抗酪氨酸酶抗体，抗酪氨酸酶相关蛋白-1抗体等可诱导与发病相关的体液免疫；细胞免疫：主要与CD8+细胞毒性T淋巴细胞表达皮肤淋巴细胞相关抗原(CLA)继而对黑素细胞的破坏、CD4+CD25+Foxp3+T细胞减少、调节性T细胞减少等相关；固有免疫：白癜风皮损边缘朗格罕细胞、肥大细胞数量增加、在白癜风患者外周血中活化的NK细胞增加等[3]。研究发现：①10%-15%的白癜风患者同时存在自身免疫性疾病。②最近的研究表明，白癜风与自身免疫性疾病有共同的遗传基因位点。③免疫调节治疗对白癜风有效。④白癜风患者中，与自身免疫相关的抗体：ATPO、ATG、ANA、AGPCA、ASMA、AMA、抗肾上腺抗体等阳性率明显升高[4]。通过大量临床实践发现白癜风患者容易伴随自身免疫病的发作，如自身免疫性甲状腺炎、类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、银屑病[1]、慢性荨麻疹、斑秃[5]等。自身免疫系统疾病发作时诱导细胞因子(如碱性成纤维细胞生长因子，白细胞介素，肿瘤坏死因子-α等)增殖分化，这些细胞因子与黑色素细胞表面结合物结合，最终导致黑色素细胞的凋亡引发白癜风[6]。

NMOSD是一种免疫介导的中枢神经系统炎性脱髓鞘疾病，主要累及视神经和脊髓，其发病主要与AQP4或抗髓鞘少突胶质细胞糖蛋白IgG介导的自身免疫应答反应异常相关，而 AQP4作为特异性抗体诊断NMOSD的灵敏度为73%，特异度为91%，临床上多以严重的视神经炎，纵向延伸的长节段横贯性脊髓炎等为主要表现[7]。NMOSD发病年龄分布范围较大，包括16.6%的儿童发病患者及25%的老年(>65岁)患者，65岁以上的为晚发型NMOSD患者，75岁以上的为超晚发型NMOSD患者，超晚发型NMOSD患者较为罕见，多以个案报道研究[8]。本例患者为71岁老年女性，急性起病，发病前无明显诱因，患者首发症状为四肢无力伴小便失禁，存在长节段横贯性脊髓炎、AQP4-IgG阳性，符合相对少见的晚发型NMOSD诊断标准。视神经脊髓炎谱系疾病可以合并多种自身免疫性疾病，如系统性红斑狼疮(SLE)、干燥综合征(SS)、桥本甲状腺炎、哮喘、风湿性关节炎等[9]。此外，视神经脊髓炎谱系疾病常合并免疫指标异常[10]，如抗核抗体(ANAs)、抗SS-A抗体、抗SS-B抗体、抗甲状腺抗体等。这些抗体可能增强AQP4-IgG参与的体液免疫反应，可作为评估NMOSD预后的参考指标。SS-A抗原存在内皮细胞上，而SS-A 抗体会导致内皮细胞破损，故推测 SS-A 抗体与血-脑脊液屏障破坏有关，继而激发 AQP4 抗体的产生[11，12]。CD4和CD8细胞是免疫调节中心枢纽，当其失调或缺陷时，易引起自身免疫性疾病。检索文献有视神经脊髓炎伴白癜风1例个案报道两次检查患者CD4降低，CD8增加，免疫球蛋白增加，提示白癜风与视神经脊髓炎这两种疾病都与自身免疫疾病相关，可能是一种疾病的2个临床表现[13]。综上，本例患者同时患有白癜风、视神经脊髓炎，可能存在共病现象。

关于治疗合并免疫性疾病的NMOSD涉及糖皮质激素、免疫抑制剂、静脉注射免疫球蛋白及血浆置换等，药物的选择上越来越趋于个体化[14]。静脉内糖皮质激素治疗为急性发作时的首选方案，可以短期内能促进NMOSD急性期患者神经功能恢复[5]。其作用机制包括抗炎性反应和免疫抑制，减少淋巴细胞和单核细胞浸润，降低细胞黏附分子和基质金属蛋白酶的表达，减少前炎性细胞因子的转录等。一般采用大剂量、短疗程的治疗原则[15]。本例患者急性期采用糖皮质激素治疗后四肢无力、小便失禁均有明显恢复。VLONMOSD患者因高龄、共患病多，对大剂量激素冲击耐受性差。血浆置换可作为治疗超晚发型视神经脊髓炎谱系疾病(VLONMOSD)患者的首选或补救治疗措施，安全性基本良好，具体机制可能是由于AQP4抗体或其他抗体和炎性细胞因子的快速清除.从而防止了星形胶质细胞的丢失和兴奋性毒性级联反应[16]。缓解期为了预防和减少复发，可使用免疫抑制剂(如环磷酰胺、吗替麦考酚酯、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤等，临床疗效较为明显。此外，随着生物技术的发展，利妥昔单抗等生物制剂在诱导疾病缓解方面均有一定疗效，可适用于对传统治疗反应差、反复发作进展的患者[17]。杨丽娜等研究中发现LONMOSD 患者疾病严重程度与血清 AQP-4 抗体水平呈正相关[18]。该患者血清AQP4抗体：阳性(1∶10)；脑脊液AQP4抗体：阴性，予以治疗后症状好转明显，且未遗留严重后遗症，预后相对较好，与上述研究相符合。AQP4 除了在中枢神经系统表达外，还在骨骼肌，肺，胃的壁细胞等组织表达。有文献报道在NMOSD 患者中，发现乳腺癌，甲状腺 Hurthle 细胞肿瘤，类癌等多种类型肿瘤。神经系统症状可出现在肿瘤之前或之后，并提出肿瘤细胞可能表达触发AQP4 免疫反应的相关抗原。因此，对于视神经脊髓炎谱系疾病患者建议检测自身免疫抗体及筛查肿瘤，提高诊断的准确性并避免延误治疗[19]。既往的研究提出，NMOSD 的首发年龄越大，其预后越差，常遗留永久性残疾甚至死亡，这可能与老年患者抵抗免疫与炎症反应的能力明显下降，对抗炎药的反应差，机体修复机制下降有关[20]。本例患者虽遗留后遗症，但症状较前明显好转，说明白癜风合并NMOSD临床病例罕见，与既往研究不相符，对于如何选用更有效的检查及治疗策略还有待大样本进一步验证。