尿毒症继发性甲状旁腺功能亢进症患者应用甲状旁腺全切除加自体移植术5 年随访资料分析〔1〕

罗明乾，冼翠华，贺芳，胡菂菂，姜松青，李尚仁，赵景林，石晓峰

(中山大学附属江门医院，广东 江门 529000)

继发性甲状旁腺功能亢进症(SHPT)是慢性肾脏病(CKD)常见和严重并发症之一，致残率和病死率高，往往伴随甲状旁腺增生，对药物治疗抵抗，需行甲状旁腺切除手术(PTX)治疗[1]。我院自2011年开始率先在本地区实行甲状旁腺切除术加自体移植术(TPTX+AT)治疗尿毒症引起的SHPT[2]，部分病例随访5 年以上，取得一定的疗效。报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2011年3月—2014年12月由我院普通外科进行TPTX+AT治疗的尿毒症难治性SHPT患者41 例，其中男16 例，女25 例，年龄(47.0±9.0)岁，透析(76±38.9)个月。35 例患者行血液透析，6 例患者行腹膜透析。原发病为慢性肾小球肾炎26 例，高血压肾病8 例，梗阻性肾病3 例，糖尿病肾病2 例，多囊肾1 例，狼疮性肾炎1 例。临床表现为不同程度的皮肤瘙痒及全身骨痛，其中2 例出现病理性骨折。

1.2 方法

1.2.1 手术指证

持续性全段甲状旁腺素(iPTH)>800 pg/mL，伴有高钙血症和/或高磷血症，药物治疗无效者；颈部彩超检查发现有1 个或1 个以上甲状旁腺明显增大(直径>1 cm或体积大于500 mm3)，必要时行99Tcm-MIBI双时相显像检查进行异位甲状旁腺筛查；临床表现严重，如关节痛、骨痛、骨骼畸形、肌无力或肌痛、顽固性皮肤瘙痒、多处软组织异位钙化等；肝功能及凝血指标正常。手术禁忌证：心肺功能不全，不能耐受全身麻醉；严重贫血或严重凝血功能异常[1]。

1.2.2 手术方法

采取TPTX+AT术式。患者全身麻醉，平卧，常规消毒铺巾，作5～6 cm横切口，逐层分离至甲状腺。结合术前彩色B超甲状旁腺显像，从甲状腺的后缘开始仔细暴露并分离切除两侧所有甲状旁腺，术中冰冻病理证实为甲状旁腺组织。如切除小于4粒甲状旁腺，进行甲状腺结节或者胸腺部分切除。取最小的腺体，切成1 mm×1 mm×1 mm的小片20～30 片，种植于非透析内瘘侧的上臂并以不可吸收缝线缝合植入处，方便二次手术。

1.2.3 术后处理

术后常规心电监护，伤口负压引流计量，床边备气管切开包，观察患者呼吸及氧饱和度。术后当天开始静脉补钙(按元素钙1～2 mg·kg-1·h-1的速度)，次日起增加口服钙剂(元素钙每日1～2 g)及骨化三醇(每日0.5～2.0 μg)。术后第1周每天复查血钙、血磷及全段iPTH水平。如血清钙<1.8 mmol/L，增加钙剂和骨化三醇的用量；如血清钙>2.3 mmol/L，每天减少静脉补钙20%。当血清钙水平持续稳定>2.1 mmol/L时，每月复查1～2 次。根据血清钙及iPTH情况，调整元素钙和骨化三醇用量。透析期间采用1.75 mmol/L钙透析液透析，血清钙水平稳定在2.1 mmol/L后，改用1.25～1.5 mmol/L钙透析液，每1～3个月检测一次。

1.3 观察指标

收集患者术前、术后生化指标，包括血清钙、血清磷、血清iPTH；观察手术前后骨痛、皮肤瘙痒等临床症状发生情况；收集术后随访期内患者的转归情况。实验室检查:透析前外周静脉采血，检测血清钙、血清磷及iPTH。血清钙参考范围为2.0～2.6 mmol/L，当血清白蛋白低于40 g/L时，根据血白蛋白浓度校正血清钙浓度，校正血清钙值(mg/dL)=检测血清钙(mg/dL)+0.8×4-血清白蛋白测定值(g/dL)，血清钙1 mg/dL等于0.25 mmol/L；血清磷参考范围为0.81～1.78 mmol/L，采用Beckman Coulter AU5800仪检测；iPTH参考范围为18.5～88 pg/mL，采用西门子Centaur CP1化学发光法进行检测。

1.4 疗效判断

持续性甲状旁腺功能亢进症(PHPT)定义为术后第1天、第2天iPTH>60 pg/mL；复发性甲状旁腺功能亢进症(RHPT)定义为术后第1天、第2天iPTH≤60 pg/mL，又逐渐升高并持续6个月以上；iPTH达标范围定义为正常高值2～9倍；持续低甲状旁腺素血症定义为术后6个月后iPTH持续低于60 pg/mL[1，3]。

1.5 统计学方法

2 结 果

2.1 手术前后生化指标比较

手术前后血清钙和血清磷及血清PTH比较见表1。

表1 手术前后血清总钙和血清磷及血清iPTH比较

2.2 术后SHPT改善情况

2.2.1 甲状旁腺切除数量和复发情况

本研究中切除2，3，4枚甲状旁腺的比例分为4.9%(2/41)，26.8%(11/41)和68.3%(28/41)。术后发生2 例PHPT，术后1年发生5 例RHPT，其中3 例共行5 次移植物切除手术，切除术前iPTH中位水平1 268.7 pg/mL，切除术后iPTH中位水平230.3 pg/mL，另外2 例考虑原位复发。

2.2.2 甲状旁腺切除术后低甲状旁腺素症

术后6 个月低甲状旁腺素血症占比78.0%(32/41)，术后1 年占29.3%(12/41)，术后2 年占20.5%(8/39)，术后3 年占9.3%(3/32)，术后4 年占3.2%(1/31)，术后5 年0 例。

2.2.3 临床疗效

41 例患者在术后1～3 d自觉骨痛、皮肤瘙痒、肌无力、失眠及不宁腿等症状明显改善。2 例术前坐轮椅，4个月内改为自由行走。

2.2.4 随访情况

随访至2019年12月31日，共有27 例存活，存活者血清钙(2.17±0.26)mmol/L，血磷(2.16±0.47)mmol/L，iPTH达标率70.4%(19/27)，iPTH[490.7(76.6，810.3)]pg/mL。术后1年内无死亡；1年≤术后<3年死亡8 例；3年≤术后<5 年死亡3 例；术后≥5年死亡3 例。原因分别为：车祸意外死亡7.1%(1/14)、恶性肿瘤21.4%(3/14)、重症感染35.7%(5/14)、原因不明35.7%(5/14)。全部患者中术后生存≥5年者占73.0%(30/41)。

2.3 手术并发症

术中发生喉返神经损伤3 例，表现为一过性声音嘶哑，在术后3～6个月后声音恢复正常。术后无伤口感染、大血肿、窒息或死亡的病例。

3 讨 论

继发性甲状旁腺功能亢进是慢性肾功能衰竭患者常见并发症，以钙磷代谢紊乱、甲状旁腺代偿性增生及全段甲状旁腺素的分泌增加为特征，临床可表现为全身多个系统疾病，病死率增加[1-4]。尽管通过低磷饮食、透析治疗、药物治疗(主要有钙敏感受体激动剂、活性维生素D及其类似物)，在一定程度上可以控制早中期患者甲状旁腺素水平，但顽固性或进展性SHPT患者仍需要外科手术干预，目前指南推荐甲状旁腺全切除加自体移植术治疗尿毒症SHPT[5]。TPTX+AT手术关键在于切除全部增生的甲状旁腺，甲状旁腺数目和位置异常往往导致手术成功率下降。李志辉等[6]报道的尸检结果提示存在4 个甲状旁腺者占人群的62%，22%的人少于4 个甲状旁腺，16%的人有4 个以上甲状旁腺。北京协和医院的长期随访资料(1982年—2010年)显示异位甲状旁腺发生率为11.5%，71.3%的异位甲状旁腺位于纵隔(其中前上纵隔占65.3%)，28.7%位于颈部[7]。高频超声是确诊SHPT的常规检查方法，但是灵敏度与特异性受甲状旁腺增生状态、设备和检查者经验影响而相差较大，甲状旁腺体积≥500 mm3时灵敏度>90%，<500 mm3时灵敏度<50%[8]，结合99Tcm-MIBI双时相显像可提高异位功能亢进的甲状旁腺检出率[9]。术中快速检测iPTH辅助判断是否完全切除，可以弥补术前影像学检查的缺陷。临床上大多通过测定手术前iPTH水平和病变甲状旁腺切除10 min后iPTH水平的变化来判断是否成功切除病变腺体，若成功切除10 min后，iPTH水平下降大于50%，提示全部切除了病变腺体，若切除后iPTH水平10 min下降小于50%，预示高功能腺体未被切除或患者存在多腺体病变[10-11]。近期一项回顾性研究表明，甲状旁腺切除术后20 min血清iPTH下降≥88.9%是手术成功的标志[12]。除参考手术前后iPTH的下降幅度，《慢性肾功能衰竭继发甲状旁腺功能亢进外科临床实践专家共识》建议：术中探查甲状旁腺<4 个，且术中切除“全部甲状旁腺”后测iPTH≥400 pg/mL，除探查甲状旁腺的正常解剖位置外，还需要全面探查异位甲状旁腺[13]。为了切除全部甲状旁腺，有学者提出[14]甲状旁腺肃清手术(PPTX)，即切除全部正常位置甲状旁腺、异常位置甲状旁腺组织及胸腺舌叶。因此，术前详细的影像学评估可初步判断是否存在异位甲状旁腺，有助于缩短手术时间，减少组织损伤；术中根据iPTH下降幅度和绝对值，策略性地探查和切除异位甲状旁腺高发位置和器官如甲状腺结节、胸腺舌叶等，保证手术成功率，减少复发。甲状旁腺切除术后的SHPT持续或复发影响患者的心血管事件发生率和全因病死率。目前主流的甲状旁腺切除手术方式是TPTX+AT，但是随着对尿毒症患者继发性甲状旁腺功能亢进机制认识的深入和证据的不断涌现，甲状旁腺切除术后是否移植存在争议。全部甲状旁腺切除术加胸腺切除术后，即使42%(16/38)的患者iPTH低于11 pg/mL(检测下限)，在3 年的随访中未发生持续性低钙血症和永久性甲状旁腺功能减退，术后无一例需要延时自体移植[15]。一项对295 例甲状旁腺切除术后5 年的回顾性队列研究显示，术后早期低iPTH组(iPTH<16.6 pg/mL)和高iPTH组(iPTH≥16.6 pg/mL)相比，低PTH组生存率更高(74.2% vs 54.9%)，心血管病死率更低[16]。一项纳入53 篇文献501 例患者的系统分析结果显示，接受甲状旁腺次全切除和甲状旁腺全切除+自体移植手术的SHPT患者发生PHPT或RHPT的原因中，甲状旁腺移植物增生占49%[17]。对于复发或者持续甲状旁腺功能亢进，再手术切除是有效的选择，但是因移植物“肿瘤样”生长，存在移植物切除困难。我们的研究中1 例患者行3 次移植物切除术。同时，我们的研究也显示术后移植物持续增生，术后幸存5 年以上的患者无一例发生持续性低甲状旁腺素血症，反而PTH超出达标范围者明显增加。因此，对于骨骼严重畸形的SHPT患者建议选择甲状旁腺全切除术，应避免SHPT复发带来的再次手术。

总之，本研究提示TPTX+AT术可以迅速降低血清iPTH水平，快速缓解骨骼、关节疼痛及皮肤瘙痒等症状。虽然慢性肾功能衰竭(尿毒症)患者并发症多，预期寿命明显短于普通人和肾移植患者，5年生存率50.5%[18]，但本研究提示手术时平均透析时间和年龄较大的患者仍可以受益于甲状旁腺切除手术。本研究的不足之处在于单中心、小样本、回顾性研究，对于TPTX+AT是否是慢性肾功能衰竭患者最佳手术方式，仍需要更大样本、设计严格的研究进一步证实。