气候及空气污染对帕金森病的影响

郝卫军，王鲁宁

帕金森病（Parkinson's disease，PD）是以运动障碍为主要表现的神经系统退行性疾病，除静止性震颤、运动迟缓及姿势平衡障碍等特征性运动症状，还常见嗅觉障碍、快速眼动期（rapid eye movement，REM）睡眠行为障碍（REM sleep behavior disorder，RBD）及自主神经功能障碍等非运动症状，治疗主要包括药物、手术及运动康复等。PD的主要病理特点为黑质多巴胺能神经元的中-重度脱失，以及脑内存在α-突触核蛋白为主要成分的路易小体。

PD病因尚不十分清楚，目前认为其发病机制与遗传、环境（杀虫剂或重金属接触史）及神经系统退行性变等因素有关。然而，绝大多数PD患者为散发病例，且无杀虫剂或重金属接触史，提示其他环境因素可能也参与PD发病。随着全球工业化进程的加剧，全球气候变化及空气污染已成为21世纪人类面临的最严峻挑战之一，可导致包括神经退行性病在内许多疾病的发病率增加及病情加重。因此，探讨神经退行性疾病的防治措施已成为神经科学领域的重要课题。虽然目前PD治疗仍以药物为主，但非药物治疗也已受到极大关注，其中气候及空气污染对PD的影响日益受到重视。故本研究旨在通过综述气候及空气污染对PD的影响，以期为PD的非药物干预提供具有临床指导意义的依据。

1 气候对PD的影响

Eisenberg等［1］利用6-［18F］fluoro-L-DOPA（FDOPA）作为示踪剂进行脑部PET检查，发现健康人脑内的多巴胺能系统具有季节节律性特征，如纹状体分泌多巴胺的能力在秋冬季更高。Kaasinen等［2］发现秋冬季接受FDOPA-PET检查的PD患者其右侧壳核的摄取较夏春季接受检查者高15%，提示PD患者多巴胺能系统的功能虽然减退但仍具有季节节律性，也表现为秋冬季分泌多巴胺的能力更高。此外，Rowell等［3］对澳大利亚PD患者的研究发现，左旋多巴当量（levodopa equivalent dose，LED）处方量在1月较高，而在7月较低，且季节温度与LED之间呈正相关，这与Kaasinen等［2］的研究结果一致。对于PD的非运动症状，van Wamelen等［4］发现其表现为冬季较夏季重。

此外，全球变暖引起的热浪增加导致神经退行性疾病的发病率相应升高。虽无证据表明气温上升参与PD患病，但Linares等［5］的回顾性研究发现，西班牙首都马德里在热浪来袭且气温超过34°C时，气温每增加1°C，PD相关住院率增加11.47%，PD相关死亡率增加12.11%，提示热浪可加重PD病情。目前湿度对PD的研究很少，但有报道潮湿环境可影响睡眠，如一项北欧国家的多中心横断面研究显示失眠发生率在居住环境潮湿的人群中更高［6］。然而，睡眠障碍是PD最常见的非运动症状，因此，空气湿度也可能影响PD的临床症状波动。

2 空气污染对PD的影响

空气污染物主要包括颗粒物（particulate matter，PM）、二氧化氮 （nitrogen dioxide，NO2）、二氧化硫 （sulfur dioxide，SO2）、一 氧 化 碳（carbon monoxide，CO）以 及 臭 氧（ozone，O3）等，其中悬浮于空气中直径＜10 μm的微小颗粒称为PM10，直径小于2.5 μm的称为PM2.5，直径在2.5～10 μm之间的称为PM2.5-10。空气污染最常影响呼吸系统，但研究发现其还与脑卒中、神经系统退行性病等疾病有关。

2.1 空气污染与PD患病的关系 交通相关尾气排放是空气污染的重要来源，其与PD发病相关性的研究结果具有不一致性。Finkelstein等［7］纳入加拿大多伦多和汉密尔顿110，000名受试者的研究显示，在多伦多，交通相关空气污染物与PD发病率不相关；而在汉密尔顿，暴露于含锰空气与PD发病率相关。Ritz等［8］纳入1，696例丹麦PD患者，研究长期（＞20年）暴露于交通相关空气污染与PD的关系，结果显示源自交通的空气污染（以NO2为主）与PD患病风险相关，表现为NO2含量每四分位距增加2.97 μg/m3，PD患病风险增加9%；而在农村，空气污染与PD患病风险不相关。Habeych等［9］发现哥伦比亚中部地区城市和乡村的PD发病率具有差异。Kirrane等［10］发现在美国北卡罗来纳州，O3及PM2.5浓度与PD发病率呈正相关，但在爱荷华州则不相关，这可能与后者空气污染程度较低有关。Chen等［11］针对加拿大安大略省两百多万55～85岁人口的研究显示，居住地邻近交通繁忙地带与PD发病不相关。Yuchi等［12］则发现居住在距离主干公路50 m以内或高速公路150 m以内与PD发病相关。Fleury等［13］分析瑞士日内瓦州PD发病的空间依从性，发现PD病例集中于城市中心，PD高发地的年平均NO2浓度较低发地高3.6 μg/m3，年平均PM10浓度较低发地高0.63 μg/m3。Shin等［14］发现PM2.5浓度每增加3.8 μg/m3，PD发病率增加4%，NO2及O3与PD发病率之间也存在正相关。

然而，Toro等［15］纳入荷兰436例PD患者及854例对照者，分析长期暴露（16年）于含有PM2.5、PM10、PM2.5-10、黑炭和氮氧化物（NOx）等污染物的空气与PD发病之间的关系，发现两者总体无明显相关性，但在长期固定居住地的亚组内，PD患病风险增加。Palacios等［16］发现在美国，成年居住环境的空气中含金属（砷、锑、镉、铬、铅、锰、汞和镍）与PD患病无显著相关性。Liu等［17］纳入1，556例PD患者及3，313例对照者，评估PM10、PM2.5及NO2浓度对PD的影响，发现总体不相关，但亚组分析显示女性暴露于高浓度PM10环境以及不吸烟者暴露于高浓度PM2.5环境均增加PD的患病风险；在不吸烟女性，PM2.5和PM10的暴露均与PD患病风险呈正相关。Chen等［18］报道SO2、O3、CO及NOx等与PD发病率均不相关，但PM10的暴露可能导致PD。Palacios等［19-20］发现PD患病风险与PM2.5、PM10及PM2.5-10的暴露在美国女性及男性均不相关。Salimi等［21］对236，390名居住在澳大利亚新南威尔士州的45岁以上成年人分析其长期暴露于PM2.5和NO2与PD发病的关系，其中1，428人被诊断为PD，而该地域的年平均PM2.5浓度为5.8 μg/m3，NO2浓度为11.9 μg/m3，两者浓度与PD发病均不相关。

由此可见，空气污染可能与PD发病有关，研究结果不一致可能与纳入人群有关，其中样本量大且随访年限长的研究更有意义。Kioumourtzoglou等［22］的研究纳入样本量最大，包括9，817，806名成年男性和女性，随访时间为10年，显示空气污染与PD患病呈正相关。此外，空气污染与PD患病关系的Meta分析也具有重要意义。Hu等［23］对2017年10月以前的研究进行Meta分析，发现长期暴露于NO2、NOx、CO和O3可增加PD患 病风险。Fu等［24］对2018年6月之前 的研究进行Meta分析，发现长期暴露于PM2.5增加PD患病风险。Kasdagli等［25］对2018年11月之前的研究进 行Meta分析，发现长期暴露于PM2.5浓度增高10 μg/m3、NO2浓度增高10 μg/m3、O3浓度增高5 ppb、CO浓度增 高1 mg/m3的空气 中，PD发病率的相对危险度 （relative risk，RR）分别为1.06、1.01、1.01和1.34（RR为0.9～1或1.0～1.1说明暴露因素与疾病无关联），提示空气污染与PD发病的关联性较弱。Han等［26］关于长期暴露于空气污染及二手烟与PD发病的Meta分析显示，PM2.5、NO2、O3、CO浓度 每增加10 μg/m3，PD发病风险轻微增加，而暴露于二手烟则减少PD风险。Wang等［27］进行的Meta分析显示，总PM、PM2.5及PM10在空气中的浓度每增加10 μg/m3，其对于PD的RR值分别为1.03、1.21和1.01，提示相关性较弱。

2.2 空气污染与PD病情的关系 空气污染还可加重PD病情，导致PD相关住院率增加。Kioumourtzoglou等［22］对美国东北部城市长期暴露于PM2.5的居民进行研究，发现PM2.5年浓度每增加1 μg/m3，PD住院率的风险比为1.08。Yitshak-Sade等［28］发现高水平PM2.5导致PD相关住院率增加2.53%。然而，Brouwer等［29］对荷兰人群关于职业暴露与PD死亡率的研究显示，柴油发动机尾气排放与PD死亡率不相关；van Wijngaarden等［30］发 现PM2.5浓度增加 与PD住院率增加无 相关性；Kasdagli等［25］的Meta分析显示短期暴 露 于PM2.5浓度增高10 μg/m3的空气中，PD相关住院率的RR值为1.03，提示无相关性。因此，空气污染与PD病情的关系尚需进一步分层研究，尤其对于室内及室外空气污染程度均较高的发展中国家，更需进行相关研究。

此外，睡眠障碍见于60%～90%的PD患者，包括失眠、RBD和不宁腿综合征等。Fang等［31］在波士顿地区的人群中观察空气中黑炭与睡眠的关系，发现黑炭浓度每增加0.21 μg/m3，男性睡眠时间减少0.23 h，低社会经济地位者睡眠时间减少0.25 h；但黑人及短睡眠（≤5 h）者睡眠时间随年黑炭浓度增加而延长。

3 总结

气候变化和空气污染问题日益严峻，这不仅导致PD患病风险增加，还可加重PD病情。因此，对PD患者除药物治疗及康复锻炼等非药物治疗外，还应关注居住地气候（如温度和湿度）以及空气污染对病情的影响，这有助于PD患者得到更好的治疗效果与生活管理，从而提高生存质量。