高血压心脏形态、结构改变及危害

骆雷鸣，任金霞

高血压是一种最常见的慢性疾病，起病过程缓慢，临床症状多不明显。随着高血压病程的进展，可直接损害心脏、大脑、血管和肾脏，并增加各类心血管病、心血管事件和死亡。其中，高血压对于心脏形态、结构及功能的影响最为显著，表现为心脏几何形态学改变，继而出现心脏舒张、收缩功能不全及致心律失常电生理基质形成。针对心脏形态、结构及功能改变的干预，即逆转心室重塑，有利于降低高血压患者的心血管风险，改善预后。

1 全球范围内，高血压是人类健康和生命的最大威胁

1.1 高血压严重威胁人类的生存与健康全球范围，高血压是发病率最高的慢性疾病，是导致人类死亡和残障的最大威胁。在我国，高血压已经成为导致我国居民心血管事件（卒中为主）和死亡的最主要疾病。目前，血压检测方法简单、可靠，血压数据便于观察、记录，疗效评价简单易行。同时，基于大量临床研究结果，国内外相关高血压指南为高血压诊断、开始药物治疗的血压阈值、治疗后的靶目标水平以及全面心血管风险防控，制定了科学、精准的实施方案。针对高血压治疗的综合干预措施，也获得了显著收益，降低了各类心血管事件和死亡的风险。可见，对高血压防治的积极投入，具有很高的投入/产出比。然而，目前，我国的高血压防控现状并不乐观，诊断率、治疗率及控制率的水平还不够高，在早期筛查、药物及非药物降压治疗、全面心血管风险评价及干预、亚临床靶器官损害的干预与逆转，以及心血管事件和死亡的预警与防控方面，均存在许多被轻视、忽视甚至遗漏的环节。其中，高血压导致的心脏形态结构、功能损害，已经成为各类心血管病，包括冠心病、心律失常、心力衰竭及心源性猝死的重要致病因素。因此，针对高血压患者心脏形态、功能的评价及干预，具有重要的临床意义。

大多数心血管病多合并高血压。有研究显示，69%的首发急性心肌梗死（AMI）、77%的首发卒中、74%的慢性心衰、60%的周围动脉疾病，都与高血压有关。高血压与多种心血管代谢疾病及损害相关，包括大动脉夹层、动脉瘤、冠心病心绞痛、心肌梗死、左心室肥厚、房颤、心力衰竭、糖尿病、慢性肾脏病、代谢综合征、阿尔兹海默病（Alzheimer's）、血管性痴呆及眼病等。高血压还是预测心源性死亡和心源性猝死的强危险因素。高血压不仅与心血管病共存，还作为致病因素导致各类心血管病发生和进展。此外，高血压与多种心血管病存在交互作用，互为因果，产生叠加、放大的损害效应，并形成恶性循环，即所谓的“共病与加害及互害”的模式［1-2］。一项纳入30岁以上的125万例成年人电子健康数据研究，随访5.2年，83 098例发生了12种主要心血管病，其中高血压［收缩压（SBP）≥140 mmHg或舒张压（DBP）≥90 mmHg，或使用降压药物］与非高血压个体比较，30年间各种心血管病的发病率存在显著差别［3］。

1.2 高血压导致了全球范围内的健康危机 最新数据显示，高血压影响了全球26%的人口，预计到2025年，全球高血压患者将到达16亿［4］。高血压是对死亡贡献最大的单一疾病，在冠心病和卒中（出血性、缺血性）导致的死亡中，超过50%与SBP升高有关［5］。高血压还可直接增加心肌梗死、卒中、房颤、心衰和慢性肾脏病（CKD）发病风险［6］。2020年的美国人口死亡病因的前10排序中，心脏病、卒中和CKD分别占据第1、3和9排名，三者均与高血压有密切关联。2019年中国城乡居民死亡率及原因分析显示，在人口死亡病因的排序中，心脏病和脑血管病仍持续占据第2和第3位，合计远超过恶性肿瘤对死亡的贡献。

《中国心血管病健康和疾病报告2019》报告显示，当下我国的高血压控制率极低，仅为16.8%。近期有报道预测，未来10～20年，我国心血管病风险将呈井喷式增长。一项纳入8个国家成人（40～84岁）的心血管风险比较研究显示，中国男、女居民的心血管高风险和极高风险人群的比例，远超韩国、西班牙、丹麦、英国、美国、墨西哥、日本，占据第一，10年致命性心血管病风险＞15%的比例＞20%［7］。其中，高血压对心血管危险的贡献最大。高血压是已经成为我国心血管病最常见、权重最大的强致病因素。一项比较各类心血管风险强度的研究，以人群归因危险百分比（PARP，即理论上完全控制一项暴露因素，某种疾病或损害的下降程度）为目标，结果发现，高血压的危害远大于其他心血管危险因素，如吸烟、高胆固醇血症、糖尿病、肥胖等。其中，高血压与两种类型的卒中（缺血性和出血性）的关联强度大于急性冠状动脉事件［8］。然而，即使在西方发达国家，高血压的控制率也不尽理想，不足60%，已经接受药物治疗患者的控制率也＜75%［9］。另外，高血压患者开始治疗后的1年内，近50%不能依从治疗，极大地损失了抗高血压治疗的收益。目前，全球高血压的年医疗支出高达5 000亿美元。

1.3 影响降压开始的随机对照试验--药物干预历程 药物降压治疗的临床研究，开始于上世纪的60、70年代，从最早针对舒张压治疗，到制定收缩期、舒张期的降压目标值，直至近期的强化降压治疗，经历了半个多世纪的探索，先后揭示了卒中与舒张压的线性关系；年龄是收缩压、舒张压与卒中线性关系的增强因素；收缩压较舒张压与心血管风险的关系更为密切［10-13］。强化降压使心血管高风险的个体受益更大［14］。2017的美国AHA/ACC高血压指南指南，已将高风险［10年动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）风险＞10%］个体的药物起始治疗的阈值，定为≥130/80 mmHg，治疗后的目标值为＜130/80 mmHg）［15］。

荟萃分析显示，SPB每下降5 mmHg，主要心血管事件风险（MACEs）包括心力衰竭、卒中和心血管死亡，在心血管病患者中下降11%，非心血管病患者中下降9%，相对风险的下降与降压强度呈正相关，降压治疗的收益，在一级预防和二级预防中都得到体现［16］。另一项大型荟萃分析，纳入51项随机对照试验（RCTs）研究，358 707例研究对象，结果显示，收缩压每下降5 mmHg，主要心血管事件在各年龄组中均显著下降，其中75～84岁的高龄老年人仍然受益［17］。上述荟萃分析提示，现有的证据，支持具有心血管风险的高血压患者，无论心血管病状态和基础血压水平，药物降压治疗可改善心血管预后。降压治疗目的是降低总体心血管疾病风险（CV），即兼顾对其他危险因素的管控。

2 高血压导致的心脏病理损害

高血压可导致多系统、多器官损害，包括心脏、脑血管和周围血管、肾脏和眼底，损害程度也不相同，从早期的亚临床靶器官损害（TOD）、临床疾病到器官终末损害，其中，高血压对心室的结构功能损害，如左室重塑的表型之一，即左室肥厚最受关注［18］。高血压还通过伴随或/继发的肾素血管紧张素系统（RAS）和交感肾上腺系统活化、内皮损害、绝对/相对缺血，引发缺血性心脏病和心肌梗死，继而发生射血分数减低或射血分数保留的心衰。另外，高血压可通过左室重塑、左房重塑、房颤，参与两种类型心衰的发病和进程。在心脏结构和功能受损和交感系统活化基础上，高血压还通过心室心肌细胞间连接障碍、心室传导多向异性、复极异常、早期和晚期后除极，以及绝对/相对的心肌缺血，引发心肌电生理基质紊乱，诱发各种类型的室性心律失常，严重者发生室速、室颤。高血压经心室重塑，或经缺血性心脏病、房颤、CKD等，直接或间接导致心衰，即各种心血管病的最后共同通路。其中，高血压相关的左室肥厚，属于心室重塑的一种类型，也是高血压心脏病的重要特征，左室肥厚显著则增加了心衰、心律失常和猝死的风险［19］。

2.1 高血压时的心脏重塑 高血压的心脏重塑，包括心室重塑、心房重塑，甚至还有心电重塑等。其中，最重要的还是左室重塑。高血压导致的血流动力学异常及神经内分泌活化、遗传易感性，伴随的共病如肥胖、糖尿病、血脂异常等心血管代谢疾病，以及吸烟、久坐等及不良行为，共同促进了左室的重塑过程。左室重塑的几何学形态特征，根据左室质量和相对室壁厚度的组合，表现为4种类型，即正常几何学形态（左室质量正常、室壁相对厚度正常）、向心性重塑（左室质量正常、室壁相对厚度增加）、向心性肥厚（左室质量增加、室壁相对厚度增加）、离心性肥厚（左室质量增加、室壁相对厚度正常）。左室质量增加定义为左室质量指数男性＞115 g/m2，女性＞95 g/m2；室壁厚度/心腔内径增加定义为＞0.42。左室几何形态的异常，可用心电图、心脏超声和心脏磁共振成像来诊断。左室肥厚不仅是高血压亚临床靶器官损害的表现之一，还与心血管病的发病和死亡独立相关［20］。研究显示，噻嗪利尿剂、RAAS抑制剂和钙拮抗剂，以及SGLT2抑制剂都可以逆转肥厚的心肌［21］。

流行病学和临床研究显示，向心性肥厚可以分别向向心性重塑和离心性肥厚转化，反之亦然。3种类型的左室几何学形态异常，都伴随着心脏收缩和舒张功能的损害，但可在有效、充分的抗高血压治疗后逆转，恢复左室的正态形态［22］。心脏的大体解剖和组织学研究表明，左室后壁肥厚发生率最高。

高血压的心脏重塑还包括主动脉扩张、主动脉僵硬度增加、动脉壁增厚；左房心肌病和左房功能不全等。左室肥厚最初是心肌纤维（心肌细胞）以增粗或增长的方式，对异常血流动力学的代偿。心室肥厚（向心性和离心性肥厚）影响左室收缩功能、舒张功能，以及左室电传导的非均一性和左室壁张力增加。右心系统也可以出现右室肥厚、右室收缩和舒张功能不全，以及右房扩大和右房功能不全。随着心室重塑的进程，发生心肌纤维化［19］。

2.2 高血压时的心肌纤维化 心肌纤维化是高血压心脏重塑的重要特征，表现为心肌细胞外间质蛋白的过度堆积，成弥漫性分布或包绕在血管周围。心脏纤维化破坏了正常的心肌结构，导致心肌细胞排列紊乱（myocardial disarray）、心肌硬化、心腔重塑、传导异常、致心律失常电生理基质形成等病理损害，并引起心室、心房的舒张及收缩功能不全，严重者出现室性心律失常和心源性猝死（SCD）。实验和临床研究表明，心肌纤维化是心脏重塑的重要特征，并与不良预后相关［23］。

心肌纤维化破坏正常的心肌稳态环境，后者需要心肌细胞与细胞间质主要成分—纤维维持稳定。纤维成分构成细胞间质骨架及细胞外基质蛋白（纤维丝、糖蛋白及蛋白多糖），若其合成增加和/或降解减少，则导致纤维成分在细胞间质的蓄积，即纤维化。心肌纤维化时，构成间质骨架的纤维成分增加，并 与 成 纤 维 细 胞 细 胞 （fibroblasts）、 周 细 胞（Pericytes），血管平滑肌细胞（VSMC）、巨噬细胞（Macrophages），构成复杂交错的网络结构。细胞外间质蛋白主要由纤维（I和III型胶原）+非胶原蛋白（糖蛋白和蛋白多糖）组成，继而调控细胞及分子反应（损害及修复）。维系间质和心肌细胞间的平衡关系十分重要，失调后则导致各类心脏疾病。而心肌成纤维细胞，又是细胞间质中的最大细胞群落，是调控心肌纤维化的主要元件［23］。高血压时，心肌纤维化的分布形式有3种，即散在分布、血管周围分布及疤痕形成。

近年来，心脏纤维化的评价技术有了飞跃式的进展。目前，心脏磁共振的T1 mapping和延迟强化（late/delayed Gd enhancement sequences）技 术，可常规用于心肌纤维化的诊断。高血压心脏病时的心肌纤维化3种类型中，以弥漫性分布于间质或集中分布于血管周围最为常见，而替代性纤维化即瘢痕形成，则多发于急性心肌梗死后。高血压的持续性压力负荷及非动力学因素，可促进弥漫性、血管周围性纤维化的发生，最终可进展成为替代性纤维化。

2.3 高血压时的左房重塑 左房结构和功能改变，是高血压心脏病的的另一特点。高血压引起的心室形态和功能改变，可导致左房重塑。高血压心脏病时，25.1%～57.6 %的患者存在左房扩大。即使不存在左室肥厚，高血压患者也可发生早发的左房重塑，此时的血流动力学异常、心房体积增大和心房功能异常，都会独立增加心血管不良预后的风险，包括各类心血管病、房颤、全因死亡和心源性猝死。

高血压心脏病时的左房重塑机制，与血流动力学异常有关，心房对升高血压的适应性改变，是早期左房重塑的原因，随着持续性高压力负荷的作用，活化了心房肌细胞的促纤维化级联反应的信号分子，引发了心房肌的纤维化进程。左房重塑破坏了左房-左室间的协调性和匹配性，当左心室充盈时，左房作为贮备、通道和辅助肌泵的作用受损。

2.4 高血压时的左室重塑 高血压时的左室重塑过程包括：左室肥厚及左室扩张、心室—血管间匹配受损（mismatch），左室纤维化，左室舒张功能/收缩功能不全。左室肥厚和几何参数异常最为常见。高血压致左室肥厚和几何形态学改变，依据左室内径（容量）、形态和功能，将左室几何学形态分为4类：正常、向心性重塑（CR）、向心性肥厚（cLVH）、离心性肥厚（eLVH）。左室重塑导致左室舒张、收缩功能下降。

心脏超声和磁共振可评价心脏整体和局部的左室收缩功能，判断左室收缩功能不全，并作为左室射血分数（LVEF）之外的收缩功能参数，用于诊断和风险预测。另外，心脏超声新技术也可提供反映左室整体和局部收缩功能的参数，包括长轴应变（Longitudinal strain）、短轴应变（Transverse Strain）、环形（圆周）应变（Circumferential strain）。此外，重塑也导致左室舒张功能下降。左室纤维化及心室硬化，还导致左室心肌的松弛障碍。左心室充盈压升高，也对舒张功能下降有所贡献。另外，心室向心性重塑（CR）和两种类型的左室肥厚，也限制了心室的被动充盈能力。左室扭转运动（LV Torsion）是心室肌空间运动的另一种形式，左室心肌的扭转运动，可提高心室泵功能，减少心肌氧耗。高血压重塑时的左室舒张末内径变小及心肌纤维缩短，可代偿性增加左室的扭转运动，代偿性地维持每搏量的稳定。

心室重塑还引发左室心肌排列紊乱和心室除极活动的不均一性（Dyssynchron），是致心律失常基质（Arrhythmogenicity substrates）的重要成分，心室结构改变，引起心室复极的各向异性（不同的复极速率）并轻度去极化。重塑还带来离子通道蛋白的异常表达，以及全身和局部的神经内分泌活化，都成为高血压时各种心律失常的致病机制，即形成致心律失常基质。继而，导致室性心律失常、持续性室性心律失常，甚至心源性猝死的发生。

2.5 抗高血压治疗可能有助于遏制和逆转心室重塑 大量研究证实，降压治疗特别是强化降压治疗，可降低各种心血管事件和死亡风险，其中，至少部分收益与遏制和逆转心室重塑有关。SPRINTHEART是SPRINT的辅助研究，评价降压治疗时更低的收缩压水平对降低左室质量和结构的影响，两者都是不良预后如心血管事件和全因死亡的强预测因子。研究比较强化降压（目标SBP＜120 mmHg）与标准降压（目标SBP＜140 mmHg）后心脏磁共振影像随访18个月后的变化，包括左室质量、左室容量、左室射血分数，以及反映心肌纤维化的磁共振native T1 mapping。300例研究对象分为两组，分别给与传统降压或强化降压治疗。结果显示，左室质量、射血分数及native T1 mapping两组并无差别，但左室质量/舒张末容积显著下降，表明可逆转心室的向心性重塑（CR）。强化治疗组的心血管事件更少，收缩压和舒张压下降程度与左室质量下降间的关联，强化治疗组较标准治疗组更为密切［24］。

高血压治疗究竟是否应该将左室肥厚作为“靶心”，还是仅仅作为“标志物”？目前还难以准确回答。现有的研究结果不尽相同，究其原因，可能与左室肥厚的诊断标准不同有关。最近，强化降压治疗（SBP目标水平＜120 mmHg），降低了心电图诊断左室肥厚（ECG-LVH）的发病率，已经存在的ECGLVH的逆转率增加，支持强化降压降低心血管事件风险可能与防治左室肥厚有关的观点。然而，还有一些问题，如降压治疗与心室肥厚逆转及心血管事件减少间联系的机制，还有待于进一步研究评价。

另外，心肌重塑还可能通过改变心脏的做功效率，影响心脏的功能状态及相关预后。STAAB研究入选1 926例窦性心律的正常血压和高血压研究对象，心脏超声评价左室心肌做功（MyW），分析左室几何学形态与心脏做功（MyW）参数间的关系，探讨左室重塑对心脏做功（MyW）影响。结果显示，左室容积增大导致整体无用功（Global wasted work，GWW）增加，整体做功效率（Global work efficiency，GWE）低下。左室质量增加，也可以轻度增加整体有用功（Global constructive work，GCW）。这项研究表明，心脏做功改变（无用功和整体做功效率变化），主要受血压水平影响，即使左室形态正常但持续性高血压，也会出现无用功增加。异常左室几何学形态，可引起无用功增加和做功效率下降。左室质量增加及GWW增加，是早期高血压心脏病的重要特点［25］。多参数分析显示，尽管高血压可轻度增加GCW，但整体无用功增加更为显著，导致GWI增加和GWE下降。而其他心血管危险因素也与GCW下降和整体做功指数（GWI）下降相关，但与GWW下降不相关，提示传统心血管危险因素，选择性影响左室心肌的功能状态，并独立于收缩压之外［26］。

心脏超声相关的左室几何学形态的参数，也对预后产生影响。无合并症的高血压患者，随左室质量增大和相对室壁厚度增大，死亡风险增加，其中以左室几何学形态中的向心性肥厚风险最高，向心性重塑次之，离心性肥厚最低。向心性重塑逆转为正常形态后，降低总体风险，但进展为左室肥厚后，则显著增加风险。高血压患者中，存在左室几何学形态异常-即左室肥厚的比例不低，尤其是早期的CR在心脏超声检查中十分常见。左室几何学形态异常，常与心脏的其他结构异常并存，包括左房扩大、主动脉扩张等。若左室几何学形态异常与左房扩大并存，则病死率显著增加。常规心脏超声报告，应该包括左室几何学参数，如心室CR、eLVH和eLVH。针对几何学形态异常的逆转干预，可改善心血管预后。

3 高血压并左室肥厚，增加心源性猝死（SCD）风险

高血压的血流动力学异常，可直接刺激心房肌、心室肌，产生各种类型的心律失常。然而，更为重要的是高血压并发或继发的神经内分泌活化，特别是交感神经系统的过度活化，是产生恶性心律失常的重要机制之一。高血压引发心室重塑，包括降低钠-钾-三磷酸腺苷（ATP）酶通道的密度和活性、增加If样电流（舒张期自动化除极起搏电流），可诱发异位激动。高血压的心室重塑，还增加细胞外间质中的胶原成分，破坏细胞间连接结构，引起因传导不均一而出现折返。重塑引发的心室致心律失常基质形成，导致心脏起搏、传导、复极及除极异常，在合并冠心病的绝对缺血，或左室肥厚的相对缺血环境下，并受电解质紊乱影响，最终发生持续性室性恶性心律失常，甚至心源性猝死。

SCD在全球范围内都是死亡的主要病因之一，成为严重的社会健康问题。近年发现，发病人群有年轻化趋势。目前指南对于SCD危险分层及一级预防，主要依赖于左室射血分数（LVEF）的水平，预防策略上也多局限于预防性植入ICD，仅适合LVEF显著降低（EF≤35%）的心力衰竭患者。由于这部分患者的数量较少，心律转复除颤器（ICDs）植入后自动放电比例不高，即大多数SCD患者不属于这类人群。因此，未能显著降低SCD的发病，且投入产出比低［27］。

近年来，左室肥厚与SCD间的密切联系，受到人们的重视。以高血压为主的各种病因，引起左室肥厚，通过电活动的传导不均一、折返、缺血、异常电生理基质（早发或晚发后除极、传导异常、折返、ADP延长）及遗传易感性的共同作用，并在并发心衰、卒中、急性心肌梗死、大动脉夹层急性事件的参与下，直接或间接引发SCD［28］。

高血压的不同阶段致心律失常机制也有所不同。心肌肥厚及质量增加，引起心内膜下心肌缺血、心室壁应力增大，使心肌对致心律失常刺激更为敏感。左室肥厚可致铁离子通道病的遗传易感性增加、间质纤维化致折返激动增加；而继发性心衰所致的射血分数减低，常常通过动作电位时限延长、交感神经张力增加、组织中儿茶酚胺增加、替代性或间质纤维化加速等途径，增加心律失常风险［29］。

需要评价LVEF＜35%以外SCD相关危险的因素，来提高对SCD危险分层和干预的效率。目前，多数观点认为，无论左室肥厚的病因及症状的严重程度如何，左室肥厚本事就是SCD的强、独立预测因素。cLVH和eLVH，甚至更早的CR，即使未诊断高血压或高血压心脏病，也与SCD风险增加相关。流行病学证据也支持左室肥厚与SCD间的联系。因此，临床上需要评价左室形态学特征，并作为高血压特别是合并左室肥厚患者，SCD危险分层的工具［28］。

总之，在高血压进程的各个阶段，特别是早期，需要积极评价、判断高血压患者的心脏重塑-即心脏几何形态学、功能学变化，并在降压治疗时，关注对心室肥厚的干预和逆转，从而提高抗高血压治疗的总体收益，包括降低心源性猝死的发生。