人乳头瘤病毒在异性伴侣间的感染情况研究现状及其影响因素探讨

胡佳明，金潇潇，史耀琪，朱 华

(1.温州医科大学第一临床医学院 信息与工程学院，温州 325035；2.温州医科大学附属第一医院妇科，温州 325000)

人乳头瘤病毒(human papilloma virus，HPV)是宫颈癌、阴茎癌、阴囊癌、头颈癌等的常见病原体[1-3]。HPV主要通过黏膜接触传播，性接触是主要传播途径[4-5]。70%的宫颈癌发生与高危HPV16、18密切相关[6]。研究发现，HPV16型与男性HPV相关阴茎癌(penile cancer)的发生发展密切相关[7]。这些发现对针对某些类型HPV的预防性疫苗接种有重要的指导意义，以预防宫颈癌和其他HPV相关肿瘤的发生和发展。研究性伴侣间吻合率较高的HPV类型能为性伴侣间的针对性疫苗接种做预防指导。男性包皮被认为是HPV在性传播中的“储存库”[8]。感染HPV或患阴茎癌的男性可能增加其女性伴侣患宫颈癌或HPV相关疾病的风险[9]。HPV检测不应局限于女性，同时检测其男性伴侣的HPV也是必要的。因此，研究性伴侣之间HPV的感染情况及为女性HPV持续感染和再感染做预防指导一直是研究的热点。由于性行为模式的多元性，研究不仅局限于外生殖器间，还有口腔与外生殖器间，外生殖器与精液间等，而两性间HPV的吻合率受到多种因素的影响。本文选用了国内外近年来关于异性伴侣外生殖器之间HPV感染吻合率相对较高的研究以及两性间HPV传播的其他途径相关研究，以探讨影响性伴侣之间HPV吻合率的因素和常见的HPV类型，为夫妻同治及预防措施做指导。

1 异性伴侣间HPV感染情况

1.1 异性伴侣间外生殖器HPV感染情况 目前关于国内外异性伴侣间外生殖器HPV感染情况的研究数据结果不尽相同。有研究指出，性伴侣外生殖器之间HPV类型吻合率较低[10-11](2.63%～9.5%)，但大部分研究指出性伴侣外生殖器之间至少一种HPV类型吻合率相对较高(9.5%～78.6%)。这可能是因种族地域不同、检测技术不同、样本量大小等。相比起较早的研究，近几年的研究数据更准确。相比起国外，国内相关研究较少。Lopez Diez等和Bleeke等[12-13]研究中，宫颈上皮内瘤变(cervical intraepithelial neoplasia,CIN)患者男性伴侣所有类型HPV检出率分别为50.4%和72.9%，性伴侣间至少一种HPV类型吻合率分别为62.0%和57.8%，远高于Davarmanesh等[14]研究结果。国内研究数据也有类似的发现，Su等[15]研究结果显示，并非所有女性均为宫颈HPV阳性患者，其男性伴侣HPV的检出率远低于其他国内研究中被检女性均为宫颈HPV阳性的研究数据。王友宝等[16]研究结果显示，宫颈非HPV阳性女性的配偶外生殖器HPV检出率为13.16%，远低于宫颈HPV阳性女性的配偶检出率(37.50%)。女性伴侣被诊断为HPV相关宫颈疾病或宫颈HPV阳性时，其男性伴侣外生殖器的HPV检出率将会大大提高。Rob等[17]发现，女性患有高级别CIN时，其男性伴侣外生殖器中HPV16型的检出率将会提高，而患有外生殖器尖锐湿疣的女性，其男性伴侣外生殖器中HPV6型的检出率较高。这是由于高危型HPV引起的疾病与低危型HPV不同，这可能是导致不同研究的HPV型别检出不同的原因之一。多数国内外研究一致发现，HPV16型是性伴侣间吻合率最高的HPV亚型，其次为HPV6型、HPV18型。潘连军等[18]研究发现，性伴侣间相吻合的HPV类型中，HPV6型检出率高于HPV16型，这可能与女性HPV相关性疾病不同有关，但该研究中并未提供相关信息。研究发现[12]，HPV阳性的男性，其第二任妻子感染同一类型HPV的概率较高，这进一步提示男性向女性伴侣传播HPV的可能性。因此，夫妻双方均可能成为HPV的传播者，反复的HPV再感染和持续感染会增加女性或男性伴侣罹患HPV相关肿瘤的风险。大多数感染黏膜和上皮细胞的HPV亚型为α属的成员，而β和γ属的HPV为皮肤相关HPV，与皮肤病变如皮肤疣或皮肤癌的发生有关，除了病变的皮肤外，在健康的皮肤、口腔、鼻黏膜和肛门生殖器区域等部位均能检测到[19-20]。Moscicki等[21]探讨了β和γ属HPV在异性伴侣间的吻合率，肛门外生殖器部位异性伴侣之间的β属HPV一致性为27%，γ属HPV一致性为20%，仅次于手部皮肤之间的数据。这提示了除α属HPV外，β和γ属HPV在性伴侣外生殖器之间传播同样存在可能性。

1.2 异性伴侣外生殖器与其他部位之间HPV感染情况 近年来关于异性伴侣口腔与生殖器间HPV感染情况的研究越来越多，主要以国外研究报告为主。研究数据提示，女性被检者为宫颈HPV阳性时，其男性伴侣口腔HPV的检出率较低，其中意大利[22]的研究数据最高，为30.7%，其次是波兰[23]的数据，为28.4%(56/197)，巴西[24]的数据13.6%，德国[25]的数据5%和1.1%，国内相关研究缺乏。而性伴侣间口腔与生殖器之间的HPV吻合率更低，Uken等[25]研究显示，60例被检男性中，仅1例口腔HPV类型与其女性伴侣宫颈HPV类型相一致。多数研究质疑了性伴侣间通过外生殖器与口腔传播HPV病毒的假说，但并没有否认这种现象，可能原因为宿主宫颈与口腔的局部防御机制与清除机制不同，如口腔中含有溶菌酶、淀粉酶、乳铁蛋白、免疫球蛋白a等物质不利于病毒存活，且进食、漱口、吞咽等动作可能成为消灭病毒的帮手。研究证实，口腔中的HPV局限于扁桃体隐窝，而多数口腔取样方法如刷子或漱口等物理方法可能无法深入到这个部位，可能导致HPV的检出率降低[22,26-27]。英国[28]的一项研究发现，患有HPV相关口咽鳞状细胞癌患者的口腔HPV型别与其性伴侣口腔HPV型别的吻合率较高，最常见的为HPV16型，这种现象可能由性伴侣间深吻、间接接触等行为导致。这进一步表明相对于正常人，HPV相关的口咽鳞状细胞癌患者更易向性伴侣传播HPV。

近年来报告数据显示，女性宫颈与其男性伴侣精液中的HPV吻合率为7%～31%[10,29-32]，其中多数研究报告中最常见的类型为HPV16型，精液中高危HPV阳性可能是导致女性宫颈反复感染HPV和相关疾病发生的原因之一。HPV可能通过破坏精子的正常形态和活动导致男性不育及降低辅助生殖技术的成功率[33]，甚至影响胚胎发育的早期阶段[34]。Jersoviene等[29]研究中HPV52型为检出率最高的类型，Widdice等[35]研究中HPV84型是检出率最高的类型。这些数据的不同可能与研究人群及地域差异有关。关于HPV从宫颈至精液的传播机制目前尚未定论，可能是通过男性外生殖器间接感染精液[10]。

Malagon等[36]探究了性伴侣之间手部和女性阴道HPV传播的可能性，如果男性手部样本呈HPV阳性，则其女性伴侣阴道HPV阳性的概率为82%(243/297)；若第一次检测时女性HPV检测呈阳性，则第二次随访时其手部样本HPV阳性的可能性将更高。Widdice等[35]也发现,男性手部HPV类型与其女性伴侣宫颈和阴道HPV类型吻合率较高。尽管数据提示了外生殖器与手部之间传播HPV的可能性，但是这种传播方式并没有外生殖器之间更有效。

2 异性伴侣间HPV感染情况的影响因素

2.1 病毒载量 研究发现，较高的病毒载量与HPV持续性感染有关，病毒载量高的男性或女性会增加其性伴侣1年后同种HPV类型的检出率，并降低HPV清除率;对于宫颈HPV16阳性的女性，较高的病毒载量会增加其男性伴侣外生殖器感染HPV16型的风险[13,37-38]。男性包皮是HPV的病毒储存库，男性包皮过长或包茎是其女性伴侣感染HPV的独立危险因素[39]。包皮环切术作为干预男性HPV病毒载量的措施，能减少男女性之间HPV的持久感染和再次感染的风险[40-42]。

2.2 生活习惯 稳定的性关系及卫生的性生活能保护男女性远离HPV的持续感染和再感染[17,43-44]。研究发现，多个性伴侣或不洁的性生活会增加感染HPV的风险，性伴侣的数量越多，现任性伴侣间HPV吻合率越高[45]。与欧洲和北美报道的性伴侣相比，中国夫妇较低的HPV吻合率可能与相对保守的性行为有关[15]。性伴侣数量的增加会降低性伴侣间HPV型别吻合率的数据准确性，因为无从得知检测得到的HPV型别是否与其中一名性伴侣有关。吸烟可能削弱人体的免疫功能，减少病毒清除，提高病毒载量，从而增加持续感染HPV的风险[12]。对于初次接触性行为的男女性，使用避孕套是防止因直接接触导致HPV传播的有效措施，能降低女性宫颈和阴道感染HPV的风险[46]，而在性关系较久的性伴侣中，这种作用似乎并不明显。

2.3 其他 HIV感染者体内的CD4+/CD8+T细胞比例减小，可能会降低HPV的清除率，同时其感染多重HPV的风险也会增加[47-48]，这使得HPV检出率增高。HIV阳性的性伴侣间HPV类型吻合率相比正常的性伴侣更高[49-50]。有趣的是，芬兰[51]的一项研究发现了妊娠与HPV感染之间的关系，研究者们选取了有怀孕意向的已婚者们，在之后的随访过程中发现，第二次妊娠具有对HPV的持续感染和再次感染的保护作用，而随着妊娠次数的增加，夫妻间HPV感染的吻合率也会随之降低，这可能与妊娠期间女性的免疫变化和夫妻间性行为次数减少有关。

3 总结与展望

国内外相关报告在HPV吻合率的数据上有许多不同的结论，如有研究[12]提示男性更易向女性传播HPV，而其他研究则持有不同答案[15,50,52-53]，多数研究发现异性生殖器之间HPV的吻合率较高，而有少数研究持有不同意见(数据见表1、2)。这可能是由于不同研究者选择的研究方法和检测技术不同、被检者人群之间的差异(包括年龄，生活习惯，地域差异，样本量大小，是否有HPV相关疾病等)、被检部位不同等因素引起。此外,随访时间和性行为时间会严重影响结果，这是由于HPV阳性者能引起其男性伴侣外生殖器的短暂性感染，而较长的随访时间或前一次性行为时间过早，可能错过检测到男性伴侣HPV的机会[54]。所以在看待不同研究结果时，应谨慎下结论。

表1 国外近几年性伴侣外生殖器间HPV一致性研究

表2 国内近几年性伴侣外生殖器间HPV一致性研究

尽管不同研究数据存在差异，但国内外多数研究肯定了男性在女性HPV感染过程中的重要角色，携带HPV的男性口腔、手部和精液可能会增加女性伴侣阴道或宫颈感染HPV的风险。因此，在平时的性生活中，应当注意口腔、手部卫生，同时在临床上应加强对男性伴侣精液的HPV检测，寻找引起女性反复感染HPV和夫妻不孕不育的病因。与上述传播方式相比，HPV在生殖器之间的传播仍然占有主流地位，这是由最常见的性行为模式决定的。根据现有研究发现，宫颈HPV检测阳性的女性会增加其男性伴侣感染HPV的风险，无症状的男性也可能是HPV病毒的携带者，而感染了HPV的男性也会增加其女性伴侣再次感染的机会[12]，从而增加了女性宫颈癌防治的难度系数。因此,在临床上应重视夫妻共查、夫妻共治，应重新审视男性随访的重要性，男女性自我检测HPV的试剂研发也能为HPV筛查和随访提供新途径。此外，还对男性HPV疫苗研发与应用的必要性提供了背景支持。为了更好地理解不同影响因素及两性疫苗接种对于性伴侣HPV感染情况的作用，还需通过长期规律的随访研究加以证实，为女性宫颈肿瘤的预防与治疗指导提供更好的新方略。