宫颈淋巴上皮瘤样癌1例及相关文献复习

张方圆，陈玉莹，崔满华

1 病例资料

患者黄某，女，40岁，因“接触性出血4个月，检查发现宫颈病变7 d”于2020年5月28日入院。患者接触性出血4个月，5月16日就诊于长春中医药大学附属医院，查人乳头瘤病毒(human papillomavirus,HPV) 16(+)；TCT：上皮细胞较少，坏死较重；宫颈活检，5月21日病理回报：宫颈(3、6、9、12点)黏膜上皮脱落，间质见大批淋巴细胞弥漫性浸润，其间可见异型大细胞，空泡状核，核仁明显，细胞界限不清，片状交织排列，指状浸润，结合形态学及免疫组化结果，符合淋巴上皮瘤样癌(lymphoepithelioma-like carcinoma of the uterine cervix，LELC)(宫颈鳞癌特殊类型)，肿瘤组织内伴大量T淋巴细胞浸润，(宫颈12点)慢性子宫颈炎。建议就诊于我院。妇科检查：外阴发育正常，阴道通畅，阴道穹隆未触及明显异常。宫颈增粗，直径约3 cm，宫颈外口可见大小约2.5 cm×2.0 cm不规则肿物，质脆，触之易出血。骶韧带及宫旁组织未触及明显增厚及短缩，双附件区未触及明显异常。妇科彩超：宫颈3.2 cm×2.9 cm，回声不均，内见少许血流。宫颈后唇见1.8 cm×1.8 cm不均质略低回声，形态尚规则，界限尚清，内无血流。盆腔核磁：宫颈区见团块状等T 1稍长T 2信号影，边缘清，大小约25 mm×16 mm×24 mm，DWI呈等信号影，病灶周围宫颈基质不完整，增强后病灶有均匀强化，左侧宫旁受侵，双侧髂血管及腹股沟区未见明显直径>1 cm的肿大淋巴结影。肿瘤标志物：癌胚抗原、肿瘤相关抗原125(carbohydrate antigen125，CA 125)、CA 199、鳞状上皮细胞癌抗原(squamous cell carcinoma antigen,SCCA)等均正常，仅甲胎蛋白(alpha fetal protein，AFP)升高，为11.78 ng/mL。明确诊断：宫颈癌I B2期。于2020年6月1日在全麻下行经腹广泛全子宫+双侧输卵管+盆腔淋巴结切除术+双侧卵巢悬吊术。术后病理(800025)：(宫颈)结合形态及免疫组化染色结果支持LELC，浸润宫颈浅层，没有明确的血管浸润；阴道穹窿和子宫组织无癌；子宫平滑肌瘤，分泌型宫内膜；双侧输卵管未见癌；左盆腔(0/7)、右盆腔(0/12)、左髂总(0/3)、右髂总(0/6)淋巴结未见癌转移。pTNM分期：T1b1N0Mx。患者术后15 d，生命体征平稳，可自主排尿，切口换药见切口愈合良好，腹部引流管已拔除，准予出院。患者术后未进行辅助性放化疗，定期随访，各项检查检验结果未见明显异常，现术后6个月余，随访未复发，还将进行长期随访。

2 讨论

2.1 概述

LELC常见于唾液腺、肺脏、鼻咽、皮肤、胸腺、胃、膀胱、子宫颈等部位。诊断主要根据病理形态学和免疫组化。在生殖道中，这种肿瘤比较罕见，多见于宫颈，可能与HPV感染有关[1-2]，也可见于生殖道其他部位，包括外阴、阴道、卵巢、子宫内膜。据WHO统计，宫颈癌是妇女第4大常见癌症，以鳞癌最常见，约占80%。宫颈LELC是宫颈鳞癌的一种罕见亚型[3]，对于不同肤色人种，妊娠结局、平均年龄、HPV感染情况、疾病预后等方面均存在显著差异[4]。

2.2 病因学与发病机制

宫颈LELC的病因及发病机制尚无定论，但研究表明，LELC是一种与EB病毒及HPV相关的未分化癌，HPV和人类疱疹病毒(Epstein-Barr virus，EBV)在LELC发生和发展中可能存在协同作用。在1项涉及亚洲患者的研究中，作者回顾了1个队列的15个病例，发现LELC患者组织样本中的EBV基因序列比宫颈鳞癌的对照组更多(73.3% vs 26.7%)[5]。在Andre Pinto等[6]的研究中，8个LELC患者中有7个与HPV相关，最常见的亚型是HPV 16，其次是HPV 18和HPV 33，与一般宫颈癌最常见的HPV病毒株一致，而与其他解剖部位(例如鼻咽)的淋巴上皮瘤样癌相反。EBV及HPV导致LELC的具体机制仍不清楚，但两者在一般类型宫颈癌发病的研究可提供参考依据。高危型HPV通过其E 6、E 7蛋白与p 53和pRb的相互作用影响细胞周期、凋亡和细胞黏附，EBV也可能加速HPV基因组整合入宫颈细胞的基因组，从而增强被感染宫颈细胞的基因组不稳定性[7]。也可通过在子宫颈中广泛表达的C 3 d补体受体转化宫颈细胞，使宫颈细胞对各种致癌刺激物更加敏感[8]。另外，病毒单独或协同作用可诱导癌基因激活并促进上皮-间质转化，这也是癌症进展和转移的关键步骤之一[9]。

2.3 临床特征

宫颈LELC的临床表现与一般的鳞状细胞癌基本相似。主要表现为接触性出血，伴或不伴腰腹疼痛、腰骶部坠胀感。妇科检查常常有少许血性白带，宫颈见菜花样肿物，也可有各种溃疡样病灶。病变区域质脆，触之易出血。辅助检查常包括妇科彩超及盆腔磁共振。

2.4 诊断

2.4.1 液基细胞学 LELC的细胞形态学与良性和非典型鳞状和腺性宫颈病变相似，从而无法进行明确的细胞学诊断[2]。但LELC细胞学仍存在一些特征：① 存在多态性淋巴细胞和非典型上皮细胞，其中后者表现出明显的核增大(3～4个中间细胞核)，染色质细，胞质几乎不明显。② 背景中存在不明确的肿瘤细胞边界、肿瘤细胞簇及大量淋巴样细胞[10]。③ 肿瘤细胞背景及细胞簇内可见大量的淋巴细胞。④ 细胞角化不全，小核细胞增多，细胞间桥、角质化或腺体形成，这些特点有助于排除其他疾病[10]。

2.4.2 病理学与免疫组化 LELC的病理学特征包括：合胞体状生长模式，肿瘤细胞呈片状和巢状，伴密集的炎性细胞浸润，这些炎症细胞主要是小淋巴细胞，肿瘤细胞具有边缘不清、核大、染色质呈细颗粒状或透明、核仁变异明显、分化差等特点[11]。

LELC具有特异的免疫组化特征，在LELC的诊断中具有非常重要的作用。根据目前研究，LELC细胞簇内见大量CD 3+T细胞、CD 20+B细胞和CD 8+T细胞共存的3级淋巴结构[12]。其中CD 3+T细胞占优势，其次是CD 20+B细胞，CD 20+B细胞局限于肿瘤小叶周围的小簇中。CD 8+T细胞主要分布于肿瘤小叶内、肿瘤小叶周围及整个肿瘤床， CD 4+T细胞主要位于肿瘤小叶周围和整个肿瘤周围。还检测到单核细胞/巨噬细胞谱系中散在的CD 68+和CD 163+炎性细胞。CD 8+T细胞是在肿瘤小叶中发现的唯一免疫细胞，因而被认为是真正的肿瘤浸润淋巴细胞[12]。研究表明，3级淋巴样结构影响患者对E 6 / E 7疫苗的反应[13]。另外，免疫组织化学法不同对LELC的诊断也会有所影响。

2.5 治疗

宫颈LELC分期通常较早，大多数为FIGO分期Ⅰ、Ⅱ期。治疗方式与一般宫颈鳞癌相同，早期患者主要手术治疗，晚期患者以放化疗相结合为主要治疗方式。由于该肿瘤与鼻咽癌相似，化疗常选择卡铂。培美曲塞、多西他赛和吉西他滨通常用作二线治疗。但有关研究表明，尽管LELC最初对治疗有反应，但肿瘤复发且反复发作，累积毒性的风险限制了长期使用[14]。但总的来说，治疗效果优于其余类型宫颈癌。虽然宫颈LELC为低分化癌，在形态学上表现为较高侵袭性，但淋巴结转移率较低，预后优于其他类型鳞癌[6]。其原因尚不清楚，有专家认为是由于肿瘤诱导了细胞免疫与体液免疫反应，也有人认为和肿瘤相关性抗原介导的宿主对淋巴细胞浸润的免疫反应相关。Philippe等[15]研究表明，LELC组织中存在高比例的CD 3+、CD 8+T淋巴细胞，肿瘤外周存在CD 4+T细胞和CD 20+B细胞浸润，可以解释LELC的良好预后，淋巴细胞亚群之间在抑制肿瘤发展及转移中的机制需要进一步研究。

另外，免疫治疗在LELC的治疗中也具有重要意义。程序性死亡因子1配体(programmed death-1 ligand，PD-L1)的表达已在宫颈癌(鳞状细胞癌和腺癌)和宫颈上皮内瘤变病变中占很大比例[6]，但其在LELC中的状态未知，因为目前尚无研究。肺LELC的研究证实了PD-L1在LELC癌细胞中的表达，以及肺LELC对PD-1抑制剂nivolumab的良好治疗反应[16]。Pinto等[6]的研究中，8例患者中有7例在肿瘤细胞中显示PD-L1过表达，其中3例肿瘤显示阳性细胞的50%以上。这些PD-L1过表达的患者将来可能成为检查点抑制的候选者[16]。其次，宫颈LELC PD-L1和EBV之间是否存在重要相互作用，有待进一步研究。

2.6 展望

宫颈LELC是宫颈癌的一种罕见病理类型，其治疗方案仍不完善，相信随着医疗事业的发展，诊疗会越来越规范，为更多的宫颈LELC患者带来福音。