基于“脾为之卫”理论探讨肠道黏膜免疫与类风湿关节炎的中医机制*

孙慧慧，罗嗣雄，刘永芳，莫美玲，雷蕾，陈延强

1.广西中医药大学，广西 南宁 530001； 2.广西中医药大学第一附属医院，广西 南宁 530023

类风湿关节炎(Rheumatoid arthritis，RA)是以累及外周关节为主的多系统炎症性自身免疫性疾病，具有致残、致弱、致死性，该病在我国的发病率约0.3%～0.4%[1]。研究表明，肠道黏膜免疫在RA发病中发挥了重要作用。“脾为之卫”理论最早源自《灵枢·五癃津液别》：“五脏六腑，心为之主……脾为之卫”。后世医家对此进行挖掘与整理，形成了最早的中医免疫学理论。阳明、太阴互为表里，脾、胃互为表里，胃与大肠为同名经，肠道功能正常是脾行使卫外防御机能的基础。结合以上思考发现，基于“脾为之卫”学说的中医免疫学理论与现代医学中肠道黏膜免疫理论相吻合。因此，笔者认为“脾为之卫”理论是联系肠道黏膜免疫与类风湿关节炎的桥梁。

1 肠道黏膜免疫与类风湿关节炎的关系

1.1 类风湿关节炎的肠道免疫特征性变化类风湿关节炎多以对称性、全身多关节炎为主要表现，其病变关节集中表现为炎症细胞浸润、滑膜增生、血管翳形成以及由此引发软骨和骨的进行性、不可逆性破坏[2-3]。当前，RA的发病机制尚未完全阐明，诸多免疫细胞参与并介导了这一自身免疫性炎症，而RA患者或动物模型中肠道黏膜免疫的特征性变化逐步受人关注，“肠-关节轴”成为研究RA发生发展的热点。

肠道黏膜免疫系统是维持机体免疫应答与耐受的关键[4]，作为机体与外界的第一道防线[5]，由派氏小结(PP结)、肠上皮内淋巴细胞(IEL)及固有层内淋巴细胞(LPL)等肠相关性淋巴组织(GALT)构成。其主要功能是对无害抗原下调免疫应答、对有害抗原或病原体产生高效体液免疫与细胞免疫，进行免疫排斥或排除，若黏膜损伤或黏膜免疫功能紊乱，可导致诸如RA等自身免疫性疾病发生[6]。黏膜免疫相关的研究表明，胶原诱导性关节炎(CIA)大鼠小肠PP结数目明显增多、PP结中的CD4+、CD8+T细胞均显著增加，sIgA表达升高；而IEL中CD8+T细胞减少，干扰素-γ增多，LPL中CD8+T细胞增多，CD4+T细胞减少，Th2型细胞因子相应减少和转化生长因子-β阳性细胞增多，该结果提示CIA肠道黏膜免疫系统功能相对亢进，更易接受抗原刺激，产生特异型IgA+B细胞，诱导调节黏膜免疫反应[7-8]。此外，Lerner等[9]也发现，异常的肠道微生态可通过改变肠黏膜通透性，打破固有免疫耐受，肠内抗原刺激免疫活化，激活致病性系统性免疫反应，导致滑膜、软骨和骨等终末器官损害。姜杨[10]亦通过免疫组化法发现，在RA条件下，小鼠肠道黏膜上皮层和固有层T淋巴细胞均分布增多。

以上研究皆可证实，肠道黏膜免疫功能紊乱是类风湿关节炎发病的主要特征之一。据此，诱导黏膜免疫耐受，消除炎症损伤成为治疗类风湿关节炎的新靶点和突破口。

1.2 诱导黏膜免疫耐受在类风湿关节炎治疗中的作用类风湿关节炎是一种具有Th1型器官特异性的自身免疫性疾病，其滑膜浸润的T细胞以Th1型为主。有学者认为[11]，促炎性Th1细胞与抗炎性Th2细胞失衡，在RA发病机制中起重要作用。大量研究表明，通过诱导黏膜免疫耐受，调节肠道黏膜免疫功能，下调Th1或上调Th2水平，可控制RA病情活动[12]。Barnett[13]对274例患者分组服用不同剂量的鸡II型胶原蛋白，结果表明，20 μg剂量组的CII抗体下降，无明显的不良反应，且疗效最佳。王利等[14]发现，口服II型胶原蛋白可通过肠道黏膜免疫，激活Th2型细胞，分泌抑制性细胞因子白细胞介素-4、白细胞介素-6、转化生长因子-β，介导抑制Th1型细胞活性，纠正Th1/Th2平衡，达到显著抗炎治疗RA的目的。其中，转化生长因子-β是诱导免疫耐受的重要媒介，口服抗原后可随RA炎症减轻而明显升高，更有力证明了诱导免疫耐受是治疗类风湿关节炎的重要方法[15]。

2 “脾为之卫”理论与人体肠道的关系

2.1 关于“脾为之卫”理论的认识“脾为之卫”中的“卫”，笔者认为其分两层涵义：一则物质义，即“卫气”。《灵枢·营卫生会》曰：“人受气于谷，谷入于胃……其清者为营，浊者为卫。”《素问·痹论》曰：“卫者，水谷之悍气也。”中焦脾胃乃仓廪之本，饮入于胃，受纳腐熟，经脾运化，滋生精微，输布周身，其中性柔质清者称之营气，性悍质浊者则为卫气。由此可见，卫气源于中焦脾胃，即脾为卫之源；二则功能义，即“护卫”。《说文解字》载：“卫，护也。”《医旨绪余·宗气营气卫气》云：“卫气者，为言护卫周身……不使外邪侵犯也。”表明卫气为机体屏障，有卫外防御的作用，即脾行卫之功。脾胃助生卫气，卫气御外防护，形成人体屏障，成为最早的中医免疫学原理。

2.2 脾胃与肠道的关系及在“脾为之卫”理论中的作用《灵枢·营卫生会》曰：“故水谷者，常并居于胃中，成糟粕而俱下于大肠”。生成卫气需五个步骤：饮入胃—胃腐熟—脾运化—小肠泌别—大肠传化，五步互成所属，缺一不可。若无大肠传导与糟化，卫气亦不能生成。《灵枢·平人绝谷》云：“上焦泄气，出其精微，剽悍滑疾，下焦下溉诸肠”，剽悍滑疾者即卫气，揭示了卫气在下焦有溉诸肠之性。太阴、阳明为表里，脾与胃互为表里，胃与大肠乃同名经，同气相求。后世医家张景岳认为“卫出于下焦”，并指出“泄泻之本，无不由于脾胃。”金代李东垣在《脾胃论》中专列两篇描述脾胃与大肠的关系，丰富了《素问·玉机真脏论》所提出的“脾不及，令人九窍不通”。且基此思想，充分灵活地从脾胃论治肠道疾病。如泻痢因脾肾虚寒者，予白术安胃丸健脾益肾、温阳散寒；久痢因脾肾虚伴冷积者，予圣饼子温下冷积；脾肾虚伴湿热虚寒交杂者，予诃梨勒丸温肾健脾止泻。《太平惠民和剂局方》中被后世应用广泛的“参苓白术散”，同样在健脾基础上达到渗湿止泻之功。因此，笔者认为大肠功能完整是脾行使卫外防御机能的基础。

3 “脾为之卫”理论在肠道黏膜免疫中的应用

3.1 卫气的功能与肠道黏膜免疫的相关性卫气是护卫肌表、主管汗孔开合和抗邪的正气，不仅能充盛腠理，卫外防御，对机体内部脏器组织也有护卫御邪之功。《素问·痹论》 曰：“熏于肓膜，散于胸腹。逆其气则病，从其气则愈”；《 灵枢·卫气行》曰：“卫气者……常从足少阴注于肾，肾注于心……脾复注于肾为周”。由此可见，肓膜、胸腹、机体各脏器皆有卫气循行，可及时清除内脏之邪，并通过皮肤、腠理、分肉等发挥免疫屏障作用。现代免疫学认为，卫气有三种功能，即免疫防御、免疫监督及免疫自稳。许朝进等[16]从多角度分析卫气功能与现代黏膜免疫的相关性，认为参与黏膜免疫的细胞分子是卫气重要的物质基础，卫气的“司开合”功能与肠黏膜M细胞相关；其监督功能与 γ/δT 细胞相关，而γ/δT 细胞在人肠黏膜上皮淋巴细胞内约占比权重尤著。此外，卫气的自稳功能与肠上皮细胞相关。总之，卫气功能涵盖了肠道黏膜免疫的功能，与现代免疫网络吻合度极高。

3.2 脾虚与肠道黏膜特异性损伤的相关性以及健脾扶正法对恢复肠道黏膜免疫的作用中医学关于“脾”的认识，包括现代解剖学的脾脏、胃肠道、胰腺等脏器，其功能涵盖了消化道、内分泌、免疫、血液等全身多系统。脾胃运化水谷精微，为后天免疫系统奠定基础，若脾气虚弱，运化失常，则卫气亏虚，正气不足，外邪来犯，人体易于患病。研究表明，脾虚状态下，机体的细胞、体液免疫均不同程度降低，且与胸腺和脾脏明显相关。张博[17]研究发现，脾虚型大鼠肠黏膜缺损，固有层、黏膜下层血管扩张充血、出血，黏膜下层浆细胞浸润，肠黏膜sIgA 分泌及CD3表达减少，局部黏膜免疫功能下降，而具有“健脾扶正”之功的四君子汤可修复肠黏膜结构，提高黏膜免疫功能，减少肠黏膜屏障损伤。四君子汤总多糖能使免疫抑制小鼠肠液中sIgA浓度、TLR4蛋白表达恢复至正常水平，具有肠道黏膜免疫调节作用[18]。有健脾祛湿之功的七味白术散可抑制小鼠小肠黏膜 IL-4、IL-8、IL-10 和 IFN-α[19]，增强sIgA表达[20]，减轻肠道免疫损伤，消除肠黏膜水肿，提高肠黏膜修复能力。实验表明，诸多益气健脾药如党参、白术、甘草等能够调控小肠上皮细胞增殖，减少黏膜损伤，促进黏膜修复[21]。

综上所述，肠道黏膜免疫功能与中医“脾为之卫”理论高度吻合，而肠道黏膜免疫部位在肠，功能属脾。

4 “脾为之卫”理论对痹证发病的作用

类风湿关节炎属中医学“痹证”“历节”范畴，痹证是外感风寒湿邪，闭阻经络，气血运行不畅，引起以肢体关节疼痛、肿胀、酸楚、麻木、重着以及肢体活动不利为主要症状的病证[22]。

脾不足是痹证发生的根本原因。广义来讲，《素问·太阴阳明论》记载：“脾者土也，治中央，常以四时长四藏……脾脏者，常著胃土之精也，土者生万物而法天地……”其中“长四藏”当指脾土的生化其余四脏之功，且其生化之功可随四时转化。人以五脏为中心，五脏以脾土为中心，脾土为人体生命活动之“中”，此理论在东汉时期，张仲景也提出“四季脾旺不受邪”予以支撑。近代郑钦安从易学角度对其做了进一步阐述：“乾分一气落于坤宫，化而为水，阴阳互根，变出后天坎离二卦，人身赖焉。二气往来，化生中土，万物生焉，二气亦赖焉。”坎为水，离为火，坎离往来，即水火既济，化生中土，则万物生。郑氏进一步表明：“二气乃人身立极主宰，既生无形，由以五行为归，然五行之要在中土……而先天立极之二气，实赖之也。”先天立极二气赖之指先天坎离二气亦仰赖后天脾土运化的水谷精微来滋助。以上思想揭示了脾土罹患为疾病发生的根本，中医辨证论治皆当以恢复中土(脾)机能为目的，治脾乃治病之根要。

《素问·痹论》云：“所谓痹者，各以其时重感于风寒湿者也。”但结合“四季脾旺不受邪”之说，若无脾不足之内因，机体亦不会因外感风寒湿邪而致痹。前文笔者已对“脾为之卫”理论进行了初步释义，脾为气血生化之源，脾不足则气血生化乏源，营卫不充。营阴不足则不能调和五脏六腑；卫气不充，卫外防御机能低下，风寒湿三气则可趁虚侵袭，外邪客内，闭阻经络，合而为痹。再者，脉内营阴不足，脉外卫气不充，营卫失和，卫气失去对脉内营阴的推动作用，气血运行不畅，日久涩而生瘀，瘀邪进一步痹阻经络，可见皮肤瘀斑，关节肌肉刺痛等。《金匮要略·中风历节病脉证并治》曰：“营气不通，卫不独行，营卫俱微，三焦无所御，四属断绝，身体羸瘦，独足肿大，黄汗出，胫冷，假令发热便为历节也。”又如李景明《症因脉治·痹证论》云：“寒痹之因，营气不足，卫外之阳不固，皮毛空疏，腠理不充，或冲寒冒雨，露卧当风，则寒袭之，而寒痹作矣。”

此外，“诸湿肿满，皆属于脾”，脾主运化，为生痰之源。脾虚运化无力，水湿内生，津停浊化成痰，血滞成瘀，既可因痰治瘀，又可因瘀致痰，病程迁延，痰瘀胶结难分，进一步阻滞经络气血，且病久易伤正，反向再累及脾胃中土，如此反复恶性循环，终成尪痹，出现疼痛重、关节肿大、强直变形、屈伸不利等表现。由此，笔者认为，脾不足是痹证发生的根本原因，而感受风寒湿邪是外因，痰、瘀既是直接病因也是病理产物。

5 从“脾”论治类风湿关节炎现代研究

总结历代医家思想发现，从“脾”论治类风湿关节炎疗效肯定。多项研究基于现代医学理论，利用科学技术，进行微观药理学探索，进一步为从脾论治RA提供了科学依据。

研究表明，黄芪、薏苡仁等健脾扶正类中药镇痛、减少关节积液、缓解关节肿胀作用明显[23-24]。黄芪总苷可通过降低PLA2活性、抑制IL-8、PGE2、NO等炎症介质生成以抗炎[25]。薏苡仁浸出物能显著抑制中性粒细胞、淋巴细胞膜的甲基转移酶等的分泌达到镇痛作用[23-24]。健脾类中药复方治疗RA的研究更加丰富，刘健教授[26]研制出具有健脾利湿、通络除痹功效的新风胶囊，临床上能缓解RA患者关节疼痛、肿胀，缩短晨僵时间，降低ESR、CRP、RF滴度；实验发现其既下调致炎因子IL-1、TNF，又上调抗炎因子IL-4、IL-10，维持Thl/Th2平衡。芎附散在《普济本事方》中专用于治疗脾胃虚弱引起的痹证，肖诚等[27]对其进行动物实验发现，芎附散可降低小鼠滑膜组织内的炎细胞、滑膜细胞及毛细血管数量，下调外周血抗CⅡ抗体、TNF-α 及IFN-γ含量。石义刚等[28]发现白术汤能降低RA患者血清内TNF-α、IgG、IgA、IgM含量，纠正免疫失调，减轻其对关节、滑膜的破坏。

6 总结

当前，西医控制RA病情进展的药物主要是缓解病情的抗风湿药(DMARDs)及生物制剂，但DMARDs不良反应及耐药较高，疗效欠佳，而生物制剂价格高昂，难以推广，中医在治疗RA方面显示出了稳定的优越性。“脾为之卫”理论经数千年临床实践印证、发展和不断完善，可作为连接肠道黏膜免疫与类风湿关节炎的桥梁，充分阐释肠道黏膜免疫在RA发病中的中医物质基础，不失为今后探寻控制类风湿关节炎病情活动的新靶点和突破口。