溃疡性结肠炎内科治疗的研究进展

贺业群 刘一品

滨州医学院烟台附属医院消化内科，山东 264100

溃疡性结肠炎（UC）是一种全世界范围内的常见病。据报道，欧洲的年发病率为24.3/10万，亚洲和中东为6.3/10万，与西方国家相比，发展中国家UC的发病率也在逐年增加［1］。UC的病变局限于大肠黏膜及黏膜下层，呈连续性弥漫性分布。临床常表现为腹痛、腹泻、反复黏液脓血便、里急后重等。虽然UC确切的病因尚不明确，但我们常认为UC的病因是多种因素共同作用的结果，主要包括免疫失调、黏膜破坏和遗传倾向等。随着研究的深入，许多新型治疗方式不断应用于临床，目前临床中常用的内科治疗方式主要有氨基水杨酸制剂、糖皮质激素、免疫抑制剂、生物制剂及辅助中药等。

1 氨基水杨酸制剂

（1）柳氮磺胺吡啶（SASP）是通过将药物部分（磺胺吡啶）共价连接到5-氨基水杨酸（5-ASA）上的一种前药［2］，它在上消化道不被吸收，也不被代谢，进入结肠后被大肠菌还原酶裂解后释放出上述2种物质，其中5-ASA同肠壁结缔组织进行有效融合，然后有效抑制前列腺素和白三烯的合成，从而起到抗炎作用，最终可以明显改善疾病症状［3］。由于SASP价格便宜，患者依从性较好，很多患者会因为经济原因选择该药治疗。但是，应用SASP后会出现剥脱性皮炎、重症药疹、超敏反应综合征、粒细胞缺乏症、血小板减少、急性胰腺炎、精神异常等严重不良反应［4］，所以SASP不适合用来作为长期维持治疗。（2）与SASP相比，新开发的替代性5-ASA不仅具有更好的疗效，而且明显减少了不良反应。5-ASA主要通过激活氧化物酶体增殖物激活受体-γ信号在肠黏膜处发挥局部抗炎作用，抑制脂氧合酶和环氧合酶，最终减少白三烯和前列腺素的产生［5］。也有报道指出，5-ASA能够抑制炎性细胞因子，可干扰负责促炎细胞因子转录的核因子kappa B（NF-κB）的激活。除此之外，5-ASA还可以清除氧自由基而减轻炎性反应，也可抑制存在于炎症过程中的淋巴细胞、巨噬细胞和自然杀伤细胞的细胞功能，从而获得去除活性氧代谢物的能力［6-7］。临床上常用的5-ASA代表药物为美沙拉嗪。

美沙拉嗪在国内常用的有美沙拉嗪肠溶片或美沙拉嗪缓释颗粒，二者均是pH-依赖性释放/用乙基纤维素或聚甲基丙酸（Eudragit-S或-L）包裹型制剂，其在胃及小肠中残留时间短，不会被分解吸收，只有到达结肠后才会释放出药物，可以明显提高药效。周娜和何丽萍［8］将120例UC患者随机均分为两组，治疗组服用美沙拉嗪，对照组服用SASP，疗程均为8周，结果显示治疗组疗效明显优于对照组。对于远端（直肠和乙状结肠）活动性疾病，国外推荐使用美沙拉嗪进行局部治疗，以减少黏膜炎症和缓解症状。美沙拉嗪栓剂仅限于直肠疾病，而泡沫灌肠适用于乙状结肠，液体灌肠在体积较大的情况下能够达到脾曲。据国外研究报道，轻、中度UC患者接受美沙拉嗪灌肠治疗6周后的缓解率为75%，而接受安慰剂治疗的患者为24%［9］。由此可见，局部用5-ASA可作为远端轻、中度活动性UC患者的首选治疗药物。

有研究显示，超过90%的轻、中度UC患者在诊断后会接受5-ASA治疗，虽然单药治疗可诱导并维持缓解，但对中、重度活动性UC来说是无效的。针对这些患者，联合口服和局部5-ASA可以明显提高缓解率［10-11］。2017年欧洲克罗恩病和结肠炎指南建议对于左侧和广泛UC的诱导缓解，应使用口服美沙拉嗪≥2.4 g/d联合美沙拉嗪灌肠剂≥1.0 g/d。对于预防复发，直肠应用5-ASA可作为直肠炎的一线维持，也可作为左侧UC的替代方案，口服和局部联合治疗可作为二线维持［12］。联合口服和局部应用5-ASA可能具有协同作用，能增加黏膜5-ASA浓度，从而增强疗效及增加缓解时间［13-14］。但与联合治疗相关的对照试验研究较少，所以联合治疗的疗效及不良反应有待进一步评估。

2 糖皮质激素

我国相关指南推荐糖皮质激素可作为中、重度UC的首选诱导治疗，也可成为急性发作及暴发型UC的重要治疗方式。长期应用5-ASA治疗的轻、中度UC患者，它能够保持良好生理状态可以继续治疗，但如果发现病情恶化，建议及时给予糖皮质激素治疗。糖皮质激素主要通过抑制蛋白质的合成和转录来发挥作用，下调炎症相关的细胞因子，这些细胞因子包括NF-κB、抗肿瘤坏死因子α、白细胞介素-1和白细胞介素-6。传统的糖皮质激素主要有泼尼松、氢化可的松、地塞米松、琥珀酸氢化可的松，它们对诱导临床缓解有良好的疗效，但有许多短期和长期的不良反应，从而限制了其使用。因此，开发了具有低生物利用度的皮质类固醇制剂（如布地奈德和倍氯米松），以减轻全身效应。布地奈德是一种具有局部作用的皮质类固醇，主要由肝脏快速代谢，可以很好减少不良反应。目前布地奈德有3种配方：2种标准配方，包括控制回肠释放胶囊和pH依赖性胶囊以及较新的布地奈德-MMX胶囊。

布地奈德-MMX是布地奈德的一种口服配方，它利用结肠释放系统完整地通过胃，并释放靶向药物传递到整个结肠［15］。Bonovas等［16］完成一项meta分析，结果表明布地奈德-MMX 9.0 mg/d对轻、中度活动性UC患者的临床和内镜缓解作用与美沙拉嗪＞2.4 g/d效果相似。由Rubin等［17］对布地奈德-MMX 9.0 mg/d联合美沙拉嗪＞2.4 g/d的疗效进行随机双盲安慰剂对照试验，数据分析表明经过8周的治疗，13%的患者达到临床和内镜联合缓解，明显高于安慰剂组（7%）。国外一项多中心研究表明，布地奈德-MMX对于5-ASA治疗无效的患者有较高的价值，其黏膜愈合率、内镜缓解率和组织学缓解率分别为58%、54%和36%，而且有34%的患者实现了组织学和内镜下的黏膜愈合，39.3%的患者出现不良反应［18］。以上研究均表明布地奈德-MMX对轻、中度UC患者诱导缓解具有良好的疗效及耐受性，特别是在5-ASA治疗过程中，共识建议应尽快使用口服布地奈德-MMX［19］。国外有报道，在减少不良事件（非严重且不导致药物戒药）方面，布地奈德-MMX比口服全身类固醇有优势，比布地奈德可能略有优势［20］。但布地奈德-MMX在长期维持治疗上的疗效及安全性仍有争议，还需进一步的研究探索。

3 免疫抑制剂

（1）硫唑嘌呤（AZA）主要通过抑制T、B淋巴细胞增殖、降低细胞毒性T细胞及浆细胞的数量而发挥作用［21］。AZA的适应证：①对应用5-ASA及糖皮质激素疗效差、对糖皮质激素产生依赖或抵抗患者的长期治疗；②作为生物制剂治疗期间的伴随免疫抑制药物；③作为环孢素抢救治疗后的维持治疗。AZA作为单药诱导UC缓解的相关数据较少，所以不建议在UC治疗的诱导阶段单用AZA治疗［10］。UC诊断后早期应用AZA会减缓近端疾病进展、降低结肠切除率［22］。但尚无确定停药时间，Iborra等［23］在临床研究中发现，35例接受AZA维持缓解治疗的UC患者停药后，1、2、3和5年的复发率分别为23.4%、28.2%、28.2%和46.2%，多变量分析提示皮质类固醇依赖性患者的复发风险更大，UC患者晚期引入AZA是复发的预测因子。与5-ASA等药物相比，多达1/4的UC患者，因使用AZA出现严重的不良事件被迫停药，所以在使用AZA时需要进行定期血常规、肝毒性评估、皮肤检查和肿瘤筛查等安全监测［24］。（2）环孢素是一种钙调神经磷酸酶抑制剂，是急性严重性类固醇难治性溃疡性结肠炎（SR-ASUC）的首选用药。环孢素比英夫利昔单抗（IFX）作用迅速，半衰期较短，对23例SR-ASUC患者10.5 d（中位时间）的有效率可达56.5%，在随访观察的患者中，当静脉注射环孢素使疾病缓解后，将治疗方案改为口服环孢素和AZA，65 d之后以AZA常规剂量维持治疗，患者3个月后的疗效可达到60.9%，并且73.9%的患者避免了结肠切除术［25］。通常将环孢素作为过渡性用药，而不用来长期维持缓解，因为它有潜在的严重不良反应，如肝肾毒性、神经毒性、感觉异常、高血压等［26］，而且有些患者使用后可升高血清胆固醇和三酰甘油水平［27］。另外，多篇文献均表明使用高剂量［4 mg/（kg·d）］环孢素治疗ASUC，与低剂量［2 mg/（kg·d）］相比总体疗效无显著差异，而且大多数与环孢素相关的不良反应均具有剂量依赖性，因此临床医生建议环孢素应从小剂量开始应用以提高其安全性。除了考虑有效性和安全性外，还应考虑患者或提供者的偏好和经验。（3）他克莫司也是一种钙调神经磷酸酶抑制剂，但是与环孢素相比，它对T细胞活化的抑制作用更强［28］。一项meta分析研究发现他克莫司的短期临床反应率、临床缓解率和3个月结肠切除率分别为72.1%、52.4%和10.1%［29］。目前，医学专家们认为他克莫司的使用时间不应超过6个月，因为它有严重的不良反应，主要是头痛、恶心、感染、神经毒性和肾毒性。Haga等［30］对39例接受他克莫司治疗超过3个月的UC患者疗效进行研究，结果显示这些患者在6、12、24和36个月的无复发生存率分别为82.0%、69.0%、41.0%和23.0%，同时有35.9%的患者肾功能下降，所以他克莫司在长期维持方面的有效性及安全性仍有待进一步研究。

4 生物制剂

虽然非生物治疗可以改善症状，但无法阻止潜在的炎症过程，而且许多患者长期应用这些药物后疗效差，最终必须接受结肠切除，生物制剂的出现不仅提高了临床和内镜缓解率、安全性，而且明显减少住院和手术率，极大地改善了患者生活的质量。临床中生物制剂主要包括抗肿瘤坏死因子α、抗白细胞介素12/23、JAK抑制剂和抗黏附分子。最常用的是抗肿瘤坏死因子α，主要作用机制为与肿瘤坏死因子α特异性地结合，诱导抗肿瘤坏死因子α的凋亡，从而控制炎性反应。

用于UC的抗肿瘤坏死因子α主要有IFX、阿达木单抗（ADA）以及抗整合素制剂维多珠单抗（VDZ）。IFX是一种人鼠源化的单克隆抗体，是最早被美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于UC治疗的生物制剂，其对中、重度类固醇难治性UC有效，但价格十分昂贵，Mahajan等［31］对132例重度类固醇难治性UC患者IFX诱导治疗研究表明，药物诱导治疗后56.2%的患者症状缓解，获得临床缓解后，对应用AZA联合5-ASA长期维持治疗的6年随访临床试验数据进行汇总分析，患者第1、2、4、6年的无类固醇的临床缓解率分别为68%、59%、42%和35%，并且联合维持治疗的年度成本比单用IFX维持便宜4 526美元，结果分析显示应用IFX诱导临床缓解后，可应用AZA联合5-ASA长期维持，能使IFX治疗更具成本-效益。Mao等［32］将AZA与IFX应用于重型UC患者（不包括类固醇难治性UC住院患者），通过对比发现，IFX比AZA能显著降低UC患者的住院率及手术率。IFX和AZA联合用药要优于IFX和AZA单一用药［33］。联合治疗可防止生物制剂相关抗体的形成，能降低输注反应的发生率和药物清除率及降低免疫原性，增加单克隆抗体的血清浓度，从而提高临床疗效。

ADA是一种皮下注射的全人源化抗肿瘤坏死因子抗体。韩国一项纳入862例应用IFX或ADA的UC患者，研究结果表明，IFX和ADA使用者之间的结肠切除术、住院和使用皮质类固醇的风险没有显著差异，IFX和ADA对于首次使用生物制剂的UC患者具有相似的疗效［34］。但部分患者会因出现过敏等情况对IFX无法耐受，下一步考虑选择ADA或VDZ治疗。最近一项多中心回顾性研究发现，ADA和VDZ对因不耐受而停止IFX治疗的中、重度UC患者可能同样有效，但VDZ应视为继发性失败患者的首选治疗［35］。VDZ是一种静脉注射与整合素α4β7特异性结合的全人源化单克隆抗体，由Macaluso等［36］对VDZ和ADA疗效进行倾向评分加权比较研究，数据分析表明经过12周的治疗，VDZ组和ADA组临床缓解率分别为24.1%和33.3%，经过52周的治疗后，VDZ组51.5%及ADA组31.2%的患者达到了无类固醇缓解，不仅表明VDZ对UC缓解及维持治疗有效，也表明VDZ比ADA具有更好地治疗持续性。以上3种抗肿瘤坏死因子α均具有良好的疗效，具体选择哪种制剂可根据患者的具体情况酌情选择。

我国临床应用生物制剂仍有局限性，虽然生物制剂的疗效是值得肯定的，但是在安全性方面仍有争议，而且生物制剂的价格昂贵，临床上很多患者因经济负担过重而放弃应用该类药物。其次，对于抗白细胞介素12/23、JAK抑制剂和抗黏附分子等生物制剂，我国相关研究报道较少，仍需大量研究来支持其在临床中的应用。

5 中药

临床上UC的治疗仍以西药为主，但因其不良反应多、价格昂贵且易复发等问题，中药逐渐成为补充和替代治疗的重要组成部分。中医学中UC属泄泻、痢疾、肠澼等范畴，中医专家一致认为UC是由脾胃虚弱、湿热内蕴、气血瘀滞、化腐成脓等多种因素所致，而且他们都有各自认为的辨证分型，但治疗上都会参考经典基础方，在此之上随证加减，对UC有良好的治疗效果。四君子汤是由人参、白术、茯苓、甘草等成分组成的中药，具有益气健脾的作用，主要治疗脾胃气虚证，近年来，许多研究者使用四君子汤及加味四君子汤治疗UC，有研究表明，加味四君子汤的临床疗效优于美沙拉嗪，且它的不良反应更小，价格更优，更容易被患者接受。清肠化湿颗粒是由黄连、黄芩、木香、甘草等成分组成的中药，主要源于芍药汤，用来治疗大肠湿热证。一项探究清肠化湿颗粒治疗UC疗效的随机对照试验分析表明，经过12周的治疗，清肠化湿颗粒组临床缓解率为31.48%，安慰剂组为12.50%，清肠化湿颗粒疗效明显优于安慰剂，不良事件发生率相似（清肠化湿颗粒组38.33%，安慰剂组25.42%）［37］。以上研究均表明中药具有安全、便利、低成本等优势。虽然中药治疗UC有效，但还没有权威的指南提出中药的安全性，而且临床应用中药会出现肝肾功能异常等情况，除此之外，中药成分及种类复杂多样，具体哪种成分起作用还没有彻底研究清楚，所以对中药的安全性及长期应用还需要进一步的研究。

6 结语

近年来，UC的治疗方式越来越多元化，作为医生，我们不应该盲目选择治疗方式，而应考虑患者需求，疾病的范围、严重程度，对目前或先前药物的反应以及并发症等多个方面。而且不管我们选择哪种治疗方式，最终的目标都是控制UC的急性发作，诱导和维持缓解，愈合黏膜，减少复发。随着医学的进步，我们仍需不断探究现有的治疗方式，开展新的治疗思路，为UC患者的生活带来新的希望。