针刺治疗面瘫机制的fMRI研究概述*

李晓燕，赵创，刘志丹，陈春兰，李尊元，梁薇，沈卫东

1.上海中医药大学附属曙光医院宝山分院，上海 201999；2.上海市宝山区中西医结合医院，上海 201999；3.上海中医药大学附属曙光医院，上海 201203

目前，大量临床研究已证实针刺治疗周围性面瘫的良好疗效［1］，且各学者已利用神经电生理、血液流变学、细胞因子、磁共振成像等技术开展了大量的机制研究和基础研究［2-7］。

功能磁共振成像（functionalmagnetic resonance imaging，fMRI）技术应用于中枢机制的研究时，多指血氧水平依赖（blood oxygenation level dependent，BOLD）技术。BOLD是通过显示不同脑区血流和血容量的变化来反映脑区激活状态，即血氧水平依赖脑功能成像（blood oxygen level dependent functional magnetic resonance imaging，BOLD-fMRI），包括任务态和静息态。静息态fMRI是利用BOLD技术观察大脑在静息状态下规律的神经活动变化，而任务态fMRI则可观察大脑在相关任务状态下的即时反应，已广泛应用于癫痫、精神分裂症、阿尔兹海默症等疾病的研究［8-10］。因其能将针刺效应的中枢机制客观化、可视化，且具有无侵入性、高空间分辨率、无辐射、重复性好等优点［11］，在针刺机制的各种研究手段中独具优势，已成为国际针刺机制研究的基本模态［12］，亦是目前针刺作用机制研究的最佳工具之一。本文对近十余年来针刺治疗周围性面瘫机制的fMRI研究总结如下。

1 单穴干预机制研究

四总穴歌中提到“面口合谷收”，说明合谷穴在口、面部疾病治疗中的作用与地位。临床上针灸治疗面瘫基本以合谷穴为主穴。回顾既往研究也发现，运用fMRI研究针灸治疗周围性面瘫的机制中，以合谷穴为主要研究对象者最多，如唐宏图等［13］利用统计参数图（statistical parametric mapping，SPM）软件分析了病程在4天至3年间的6例左侧周围性面瘫患者在针刺左侧合谷穴及旁开1 cm的非经穴并接受韩式穴位神经刺激仪刺激后的fMRI图像，发现左侧中央前回、中央后回及多个脑信号区在针刺之后发生了显著的变化，电针左侧合谷穴激活的大脑皮质区域为同侧第一躯体感觉区（primary somatosensory cortex area，SⅠ）、初级运动皮层（primarymotor cortex，MⅠ）的面和手代表区，该结果与刺激健康人合谷穴激活的对侧SⅠ、MⅠ不同［14-17］，考虑与病理状态下针灸的双向调节作用、右利手受试者的优势半球等因素有关。

为了探讨针刺合谷穴治疗周围性面瘫的神经生理机制，杨骏等［18］利用神经影像功能分析（analysis of functional neuro image，AFNI）程序分析了35例周围性面瘫患者在针刺合谷穴前、中、后的fMRI图像，并与健康志愿者进行对照，采集3个静息态（针刺合谷穴前、中、后）和1个任务态的功能数据。其中任务态针刺fMRI方案采用改良组块设计［19］，以静息态（一次性无菌不锈钢毫针针刺，得气后留针）与刺激态（捻针，平补平泻，左右捻针，进针深度约1.0 cm）交互进行。发现治疗时针刺效应通过SⅡ的感觉运动整合功能，对非躯体感觉运动皮层及感觉运动中枢不同皮层之间的功能联系进行减弱与增强，促进脑功能重组。同样，王晅［20］以“面口合谷收”为理论依据，对病程为7 d的2例右侧周围性面瘫患者采用指压左侧合谷穴的方法，并与健康志愿者进行对照研究，以分析其是否通过中枢调控机制而起到特定的调节作用。fMRI检测实时刺激程序按照block方法进行设计，穴位按揉与停止交替30秒，采用SPM软件进行资料分析，结果发现穴位刺激与脑区的激活密切相关，且刺激健康人“合谷穴”可激活对侧头面部的SⅠ、MⅠ区域，与多数研究者对合谷穴进行针刺的研究结果相似，而面瘫患者则激活了同侧SⅠ、MⅠ区域，这与既往研究结果不一致，可能与刺激方法不同及样本量不足有关。

以上均为针刺周围性面瘫患者同侧或对侧合谷穴的fMRI研究。目前，针刺治疗周围性面瘫时，对临床选穴应该选择面瘫同侧、对侧或双侧合谷穴尚未达成一致。徐佳丽［21］将30例患病时间在1周内且未接受过针灸治疗的周围性面瘫患者随机分为对侧合谷针刺15例、同侧合谷针刺15例（两组左右侧均有）两组，采集针刺合谷穴前、中、后三个阶段的静息态fMRI，与健康志愿者进行任务态fMRI扫描时明确的SⅠ种子点区域进行比较，发现与针刺同侧合谷穴相比，针刺对侧合谷穴前后，双侧SⅠ功能连接改变区域更多且不同，推测针刺同侧或对侧合谷穴治疗周围性面瘫是通过不同机制促进脑功能连接的重组，部分抑制面瘫患者对侧SⅠ过度活跃额的功能连接，缓解大脑皮层的过度代偿及不良自主调控，为临床优先选择对侧针刺提供了依据。

“面口合谷收”是遵循“经脉所过，主治所及”的循经远治经络理论，依就近取穴原则选取的地仓穴能否激活脑皮层相关功能区域，有学者进行了相关研究。唐宏图等［22］用SPM软件分析了病程在3 d～2年间的6例左侧周围性面瘫患者经针刺左侧地仓穴及旁开1 cm的非经穴并接受韩式穴位神经刺激仪刺激后的fMRI图像，发现双侧中央前回、双侧中央后回等多个脑信号区发生变化，证实了面部穴位运用fMRI研究的可行性、安全性。唐宏图等［22］又在对左、右侧周围性面瘫患者电针同侧地仓穴的fMRI研究中发现，两侧成像有相同之处，但亦存在较大差异，说明分布在人体两侧的同名穴位在机能调节方面可能存在一定的差异，或与人脑左右半球的结构、功能差异、传导通路不完全相同等因素有关［23］。张志宏等［24］的研究也得到相似结果。

头面部地仓穴与上肢合谷穴的感觉传入信息能够在脑运动区与感觉区发生聚集、重合，也可能互相影响，故穴位的临床效应可能与多个脑区有较强的功能联系，它们彼此联络，对信息进行分析、整合。虽然后溪穴与合谷穴解剖位置相近，也位于上肢远端，但对左侧后溪穴进行电针刺激并未发现在电针左侧合谷穴时所产生的中央前回、中央后回区域的激活［25-27］，这些都为“面口合谷收”提供了可视化的科学依据。

2 组穴干预机制研究

周海燕［28］认为，之前对针刺合谷穴的fMRI研究只反映了针刺所激活的脑区，欠缺对他们之间的动态协调性剖析。为提高试验结果的有效性、科学性，该研究者运用SPM软件分析了62名健康受试者在分组接受银针针刺并连接穴位电刺激仪刺激左侧合谷、后溪、外关以及合谷配太冲、后溪配太冲、外关配太冲前、中、后的静息态fMRI图像，观察受试者电针前、中、后的即时效应，并作功能连接网络分析，发现合谷与面、口部的特异性联系在针刺时最明显，且合谷配太冲进行针刺对面、口相关脑区功能连接的变化更显著。这一试验从纵横两方面对合谷穴及其配穴与面、口部的特异性联系做了对照分析，减少了试验误差，为“面口合谷收”及临床“四关穴”的运用提供了更可靠、直观的科学依据。

3 针刺治疗效应对脑网络的影响

临床运用针刺治疗疾病常多穴合用，故单穴的研究结果不足以说明针刺治疗面瘫的中枢机制。有学者开展了周围性面瘫患者针刺前后的脑功能改变的研究，以期为深入开展周围性面瘫治疗的中枢机制研究提供基础研究数据。朱一芳等［29］通过与健康志愿者对照，利用AFNI程序观察并分析了16例左侧周围性面瘫患者的静息态脑功能网络变化，发现虽然默认模式神经网络（default mode network，DMN）是静息态网络中最基础、最重要的组成部分，但是面瘫对脑DMN没有明显的影响，认为左侧周围性面瘫患者的静息态脑功能网络变化主要表现为同侧大脑半球面部SⅠ、MⅠ与相关脑区的功能连接增强。而功能连接增强的脑区大部分位于运动相关脑区和感觉相关脑区，推测与周围性面瘫患者面部运动感觉障碍的脑功能代偿作用相关。郑劼等［30］在分别分析了36例周围性面瘫患者及健康者静息态fMRI数据后也得出了相似的结论。

目前，研究尚未对脑功能连接变化的偏侧性分布原因做出较好的解释。Han等［31］采集了病程在2至7天的34例右侧面瘫患者和33例左侧面瘫患者的fMRI静息态图像，分析显示早期贝尔麻痹患者的左、右脑神经功能障碍驱动了不同的大脑功能网络重塑，这些差异可能源自大脑两半球的不对称补偿机制，故认为左、右贝尔麻痹患者的脑功能重新整合机制不同，且研究发现该疾病的严重程度与患者某些大脑区域功能连接的改变关联，但仍需进一步揭示贝尔麻痹后功能再整合的确切机制。

脑功能重组，又称为“脑功能可塑性”，是指大脑随外界环境的改变而发生功能变化的能力［32］。某一个脑区无法单独执行大脑的指令，需要多脑区配合完成，针刺作用机制也可能是通过大脑多个脑区的协调合作，不单一是某个脑区发挥治疗作用。刘军平［33］利用局部一致性（regional homogeneity，ReHo）分析法研究针刺治疗不同病程周围性面瘫患者的静息态脑区ReHo变化特点，探讨针刺治疗周围性面瘫的中枢整合机制。采集34例发病少于14天的病例、29例发病大于14 d的病例及34例已治愈的周围性面瘫患者针刺治疗前后的fMRI图像，并与32例健康志愿者对照，发现在静息态时，周围性面瘫患者治疗前及治疗中需几个不同的脑功能区相互协调，以共同发挥其运动和代偿功能，促进运动功能的恢复，故认为左侧大脑皮层运动前区、辅助运动区的代偿和协调整合可能是针刺治疗周围性面瘫的中枢机制。Wu等［34］采集了类似分组及治疗方法的左侧周围性面瘫患者在针刺对侧合谷穴时的fMRI图像，并与健康志愿者对照，发现针刺对脑功能连接的影响与患者的病程密切相关，表明针刺的大脑反应与脑功能连接状态密切相关。He等［35］在类似研究中发现，针灸可诱发贝尔麻痹患者SI的功能连接变化，且该变化在病情发展的不同阶段有所不同。针灸引起的这些变化可能取决于大脑的功能连接状态，该状态受面瘫急性期连接中断和恢复期间皮质重组的影响。还可以推断出，针灸可通过调节贝尔麻痹中DMN相关区域的连通性来维持体内平衡，该推论仍需进一步加以证实，希望能够阐明针灸治疗贝尔麻痹的潜在机制。唐劲松等［36］用ReHo分析法研究12例健康受试者针刺右侧合谷穴前及拔针后5 min、25 min的静息态脑fMRI数据（针刺操作为毫针进针得气后留针5 min，期间每隔1 min运针10～15 s），发现合谷穴的功效与边缘系统密切相关，并涉及多个脑区的协同整合，针刺合谷穴能对相关脑区产生持续性影响。薛秋菊［37］将病程在2个月以内的、House-Brackmann（H-B）分级在Ⅱ级～Ⅵ级、接受常规针刺治疗的37例周围性面瘫患者依据康复时间分为小于45 d的早期康复组（早期组）18例和大于45 d的晚期康复组（晚期组）19例，采集治疗前和治愈后的静息态及针刺（合谷穴）任务态fMRI数据，利用AFNI软件处理，与19例健康受试者进行对照观察，同时，统计患者发病时的面神经功能H-B分级和发病天数。针刺采用0.18×40 mm无菌不锈钢毫针，取患者对侧合谷穴，纳入的周围性面瘫患者左右侧均有，数据处理时把所有右侧面瘫患者大脑半球沿y轴镜像翻转，相当于左侧面瘫患者针刺右侧合谷穴，所有志愿者的合谷穴均取右侧。采集针刺任务态fMRI数据时选用改良组块设计，以静息态（留针）与刺激态（捻针手法行针，频率60次·min-1）交互进行。研究认为，大脑皮质功能重组在面瘫的康复中发挥了重要作用，而针刺促进了脑功能重组，并提出面瘫即便临床康复后，脑功能状态仍与正常人存在差异，功能重组也许会持续发生。胡升［38］对67例接受针灸联合药物治疗、发病在1周以内的单侧周围性面瘫患者进行fMRI研究，3次扫描分别是在治疗前、治疗两周后和临床康复后，发现同侧前扣带回的功能连接强度和康复时间呈正相关，表明前扣带回功能连接在患者康复过程中调节了大脑的功能重组，对周围性面瘫的康复起到了重要的作用。该研究在运用结构方程模型研究面部运动系统的效应连接时发现，不仅周围性面瘫患者面部运动区域中的效应连接发生了改变，从面部运动系统到患侧小脑自上而下的效应连接也发生了紊乱，表明靶向特定的神经通路可能对临床治疗周围性面瘫起到一定作用。王陶［39］利用AFNI程序分析了10例难治性周围性面瘫患者在针灸治疗（常规针刺并接电针仪，连续波刺激，每次30 min，每周3次，连续5周）前后采集的双侧合谷穴针刺前后fMRI图像，并与健康志愿者进行对照。任务态针刺fMRI方案采用改良组块设计，采取静息态（一次性无菌不锈钢毫针针刺，得气后留针）与刺激状态（捻针）交互进行的方式，发现小脑、DMN相关脑区、枕下回等的皮质功能重组可能是难治性周围性面瘫针灸治疗的中枢作用机制之一。

虽然以上研究的方案设计、研究深度均有差异，但都证明了皮质重组对于周围性面瘫的康复有重要作用，往往表现为功能连接的变化，还发现早期周围性面瘫患者的大脑中存在大量异常的功能连接。卞云鹏［40］研究了针刺对贝氏面瘫患者大脑异常功能连接的调节，并探究其与疾病康复的关系。利用AFNI分析17例H-B评分≥3分的右侧周围性面瘫患者针刺治疗前、中、后的fMRI数据，并与健康志愿者进行对照研究。在采集完针刺合谷穴前、中、后的静息态数据后，任务态针刺fMRI方案采用改良组块设计，即静息态（不锈钢毫针针刺，得气后留针）与刺激态（捻针）交替进行，首先从患者大脑中筛选到了11对异常且针刺后可发生改变的功能连接，并分析其在患者康复期间的强度变化，发现康复的发展方向与针刺调节这些异常功能连接的趋势一致。通过对康复组与健康组针刺前后功能连接的比较，发现针刺可以特异性地调节周围性面瘫患者异常的功能连接，表明针刺可能有助于周围性面瘫的康复，此发现有助于揭示针刺治疗周围性面瘫的潜在机制。

近期，有学者进行了周围性面瘫患者任务态（面部运动任务、左右手运动任务以及左右面部感官刺激任务）下的fMRI研究，认为区域功能连接是研究患者神经可塑性的有效方法，面、手运动代表区的代偿性机制可能是针刺治疗周围性面瘫的中枢机制之一，从而反映了“面口合谷收”的中枢机制［41-42］。

4 讨论

从单个穴位到多个穴位，从静息态到任务态，针刺周围性面瘫的fMRI研究一直在摸索中前进。最初的研究是采用任务态block设计，即多次重复“刺激-静止-刺激-静止”的方法；随后逐渐采用改良组块设计，直到白丽君［43］提出静息态研究更适合针刺效应，特别是持续效应的研究时，针刺机制的研究才开始任务态、静息态并重。

SPM和AFNI是在fMRI数据处理与分析时最常用的两个软件，各有优势与欠缺。黎才源等［44］认为AFNI多用于处理非典型的人脑功能实验或动物实验的fMRI数据处理，而SPM因简便易学，常用于典型的人脑功能实验数据处理，研究者应根据实际情况选用。

“面口合谷收”的理论得到了广泛的研究支持，针刺治疗周围性面瘫的中枢机制可能是大脑皮层功能的重组这一结果也获得了大量的研究证实。但是，针灸到底能够调节大脑的哪些功能连接，还有待于通过增加种子点数量，对整个大脑进行网络化分区，研究针灸对周围性面瘫患者全脑功能网络的调节，使结果更加全面。周围性面瘫临床康复后脑功能仍然存在差异，这种差异和重组的维持时间以及是否能够恢复到正常水平，有待进一步随访研究。

出于医学伦理考虑，在针刺与周围性面瘫康复相关的fMRI研究方案中，均未设置患者空白对照，今后可考虑设置口服药物治疗对照。在针刺单穴对周围性面瘫患者大脑皮层激活的研究中，均未设置假穴治疗的对照组，建议在两组患者均进行口服药物治疗时，对照组选取真穴附近的非经非穴点作为假穴进行治疗。

在针具的选择上，多数研究者使用普通的不锈钢毫针，型号各异，在刺激方式的选择上，有的采用捻针方式，有的使用电针。毫针粗细不一以及刺激方式的不同所产生的穴位刺激量差异可能会影响结果的统一性，这些差异的客观化研究需进行更为细致的分组。或许极少数研究者选用的银质针才是适合fMRI研究的针具。

针刺中枢机制的研究不单受到了针灸专业研究者的关注，影像学和生物工程学专业的研究者亦在不断加入，相信今后更加完善和多元化的设计方案中会发现更多新的研究成果。