中医药治疗癌因性疲乏研究进展*

许双洁，杜肖琳，王云启

（1.湖南中医药大学，湖南 长沙 410006；2.湖南省肿瘤医院，湖南 长沙 410013）

目前恶性肿瘤发病率居高不下，随着化疗、放疗、靶向治疗、免疫治疗的普及，恶性肿瘤患者的生存时间也在不断延长[1]。癌因性疲乏（cancer-related fatigue，CRF）作为恶性肿瘤患者中最常见，且给患者带来严重不适的临床表现[2]，越来越受到医生及恶性肿瘤患者的广泛关注。2018版的美国国立综合癌症网络（NCCN）CRF指南将其定义为一系列主观的、不适的、有关躯体、情感或认知方面的疲乏感[3]，具有难以预测、发生快、病程长、程度重和不能通过休息等方式缓解的特点[4]。现代医学对于CRF的治疗仅局限于对症支持治疗，尚无有效的药物问世，而中医药治疗在这一方面优势尽显，成就颇多。中医根据CRF患者乏力纳差、畏风消瘦、悲观失眠抑郁等临床表现，将其归为中医“虚劳”“血虚”“郁证”等疾病范畴[5]。笔者从“理法方药”四方面综述了CRF的中医研究进展。

1 CRF的中医病因病机与治法

多数知名中医对于CRF的病因病机有着相似的观点。陈无择在《三因极一病证方论》中指出：“医事之要，无出三因”。CRF的中医病因也无除外这三类：一曰内因：肿瘤内耗气血津液，致脏腑失于濡养，在外表现出一派乏力纳差等虚损症状。二曰外因:外感于六淫，恶性肿瘤患者体质虚弱，更易遭六淫侵袭从而使病情加重。三曰不内外因：恶性肿瘤患者经手术、化疗、放疗等多种治疗方式，致脏腑功能失调，机体功能严重受损。《素问》中提到：“正气存内，邪不可干，邪之所凑，其气必虚。”肿瘤在其发生发展的全过程都离不开一个“虚”字，这也是把CRF归为“虚劳”范畴的原因之一。多数恶性肿瘤患者因“体虚”致病，癌毒积聚在体内暗耗精血，阻碍机体气血运行，脏腑长时间失于濡养而阴阳失衡，功能失常，在外表现出虚损之象。恶性肿瘤患者再经手术、放化疗、药物等多种治疗方式，脏腑更伤，中气更虚，正虚则邪胜，肿瘤失于对抗而进一步损伤机体，由此形成一个恶性循环。多数患者因对病情的恐惧，对高昂的治疗费用的忧虑，致肝气郁结，疏泄失常，病情进一步恶化。多位知名中医在治疗CRF时，均以健脾益气为基础，再根据临床经验加以不同侧重。

1.1 健脾为主 河南省名中医王心东在治疗CRF时，重用山药（60～100 g）寓攻于补，扶助脾胃之气，助脾旺而“执中州灌四旁”，使气血得以正常化生。王心东认为，重用山药，药味醇厚，药效强烈，效果显著[6]。耿刚认为，CRF是以脾虚气弱为本，痰、瘀、毒三邪互结为标的本虚标实之候，故在用四君子汤、归脾汤为基础益气健脾的同时，兼顾化痰祛瘀、活血解毒，常用蒙古黄芪、党参一类[7]。张晓春认为，脾重运不重补，故在临床用药时常用黄芪、党参等益气运脾；苍术、厚朴等化湿运脾；陈皮、木香等理气健脾；肉豆蔻、干姜等温阳运脾[8]。久病及肾，恶性肿瘤晚期患者常出现失眠盗汗，消瘦，腰酸骨痛等肾虚之象，故在临床用药加用菟丝子、补骨脂等补肾助阳[8]。杨亚琴认为，化疗伤肺，故治疗恶性肿瘤化疗中患者在补脾同时，加以润肺，自拟升提阳和汤在临床应用时取得了不错的疗效[9]。

1.2 健脾疏肝并重 肝为“刚脏”，主疏泄，主藏血，具有调气机，畅情志，通条水道，调理冲任之功，肝的功能正常与否，影响着疾病的转归及预后，故冯正权认为，由于患者情绪异常，痰瘀火等病理产物的阻滞，导致肝疏泄失常，加之脾弱，出现溏泄、腹痛等症状，肝藏血功能失常，筋骨失于濡养致疲乏之候，临床以四君子汤加减健脾培本，加用四逆散疏肝养肝柔肝[10]。邓哲等[11]利用张仲景六经辨证理论体系，认为CRF在病机上体现在以太阴脾经为主的“虚”和以厥阴经为主的“郁”，脾虚当健脾补脾，因“郁”致病当根据患者病情区分阴阳，阳从少阳论治，和解枢机，理气解郁；阴自厥阴入手，泄虚火，回阳逆。储真真认为CRF患者常表现出抑郁低落之状，肝脏失于疏泄，气失于常，气滞则水停、血瘀、痰凝，则病进，故临床诊治常以肝为重，选用四物汤加减疏肝养血[12]。

1.3 脾肝肾同治 肾为“先天之本”，肾中精气，是机体生命活动之本，肾中元阴元阳是五脏阴阳化生之源。恶性肿瘤是一个耗损性疾病，脏腑长时间耗竭必累及于肾。蒋益兰认为恶性肿瘤晚期患者，常表现出严重的肿瘤并发症，例如骨痛、胸腹水、恶病质等脾肾亏虚，阴阳失调证候，治以补益脾肾，扶助正气，平调阴阳，使身体机能恢复到正常水平[13]。

2 CRF的中医治疗

现代医学的药物干预方式在治疗中暂无突破进展，且因安全性堪忧而较少应用[14]，治疗中主要采用的非药物干预方式也因干预措施、疗效评价方法差异较大，长、短期疗效等问题仍需进一步研究[15]。中医药在防治CRF，提高其生活质量方面优势明显，且方法丰富多样，内治、外治与调护三法在治疗CRF方面均有良好疗效。

2.1 内治法 中医内治法治疗CRF讲求随证治之，且方药可根据患者的证候、体质、年龄等内在因素，地理位置、天气、时节等外部因素进行加减，在遣方用药中具有灵活性、方便快捷、疗效明确、副作用少等诸多优势。

CRF多病及脾肾肝三脏，证型以脾肾两亏、肝郁气滞为主，众多医家针对其不同证型对病、对证治之。刘畅等[16]对化疗后中晚期肺腺癌脾肾亏虚、精气两亏型CRF患者运用扶正抗癌、补益脾肾的肺岩宁方（组方：石见穿、蛇六谷、蜂房、山慈菇、山茱萸、淫羊藿等8味药）和抗瘤增效方（组方：黄芪、黄精、灵芝、苍术等6味药）进行治疗，达到了缓解CRF、调控免疫功能及相关肿瘤标志物的作用。陶子豪[17]针对脾肾亏虚、气血不足型CRF患者选用健脾益肾养血方进行治疗，结果显示健脾益肾养血方可有效改善神疲乏力、便溏纳差，减轻患者疲乏状况，且无不良反应。针对脾肾气虚、肝郁气结型CRF患者，阎丽珠多采用具有益气疏肝功效的四君子汤加味治疗，疗效颇佳[18]。中成药、中药注射剂等因使用方便快捷、见效快、安全性高的优势在临床治疗CRF中也被广泛应用。能温补气血的人参养荣颗粒[19]、具有破血消淤功效的复方斑蝥胶囊[20]、可凉血解毒散结止痛的复方苦参注射液等[21]不同载体、形式及功效的中医内治也辅助调节了患者机体的代谢状态，提升了CRF患者的认知能力、躯体功能和社会功能，对于减轻化疗毒性反应和提高生存质量有明显疗效。

2.2 外治法

2.2.1 针刺及灸法 内病外治是CRF的重要治疗方法之一，应用较为广泛的是针刺疗法、灸法及推拿按摩。一项针对针刺治疗CRF的荟萃分析[22]，为临床治疗选择针刺疗法提供理论依据，也为针刺治疗CRF的有效性、安全性提供了高质量证据。运用疲三针（四神针、内关、足三里）联合太冲、蠡沟穴对乳腺癌CRF肝郁脾虚型患者行针刺治疗，其疲乏症状得到有效缓解，临床疗效得到提升[23]。烧山火针法[24]、老十针[25]等治疗CRF，均可改善CRF患者抑郁状态，提高认知功能。针刺疗法操作简便，安全性高，普及度和患者接受度较高，值得深入推广和研究。

灸法治疗CRF以补虚为主，取穴多为关元、气海、膻中、神阙、百会、中脘及足三里等益气补虚之穴；穴位分布以腹背部、下肢为主；经脉分布集中于任督二脉及足太阳膀胱经；主要形式多采用艾条灸、艾柱灸和温灸器灸[26]。一项纳入28项研究、2 249名恶性肿瘤患者的荟萃分析显示[27]：灸法治疗能提高恶性肿瘤患者的生活质量、抗癌治疗有效率和免疫机能，且安全可靠。隔药饼灸（附子、生地、白术）背腧穴的治疗方法可缓解CRF，降低其血清白介素-6（IL-6）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）水平，缓解炎性反应[28]。对气虚型CRF患者进行赵氏雷火灸灸疗，选取脾俞穴至气海俞及中脘至关元俞两节段从上向下灸，治疗完成后雷火灸组CRF患者的简易疲劳量表（BFI）评分、中医证候积分及白细胞计数比较均明显改善，治疗有效率得到提高[29]。督灸[30]、隔姜灸[31]等多种灸法均可缓解不同证型CRF患者的疲乏，提高体力及生活质量，在临床治疗中有进一步探究和推广的必要。

2.2.2 推拿按摩及其他 推拿按摩被广泛应用于乳腺癌CRF患者的治疗[32]。结合乳腺癌患者的性别特点，手术或放化疗后其躯体、角色、情绪及社会功能改变的现状，以及“女子以肝为先天”的生理特点，乳腺癌CRF患者多发嗳气、乏力等肝郁脾虚之候，推拿按摩为其带来生理、心理双重的安抚和放松的效果。对乳腺癌CRF患者进行穴位按摩（取穴：太阳穴、风池、三阴交、足三里、涌泉），可改善患者情绪，减轻焦虑，有效缓解CRF[33]。运用子午流注穴位按摩[34]、按摩联合中药足浴[35]等对改善乳腺癌患者的CRF有良好的疗效。贴敷疗法[36]、中药足浴[37]、耳穴压豆[38]等外治法治疗CRF，不良反应小，药物损失较少，具有药效持久和缓、使用方便快捷的优势，有一定的研究与治疗意义。

2.3 中医调护 情志调畅、中医食疗、传统养生功法等极富中医特色的调护方法对预防、治疗CRF有重要作用，同时也体现了中医在治未病上的优势。

2.3.1 情志调畅 恶性肿瘤患者情志异常问题的发生率高达47%～77%[39]，针对恶性肿瘤患者的未、已发生的情志问题，中医治疗经常采用以情胜情的情志调畅法对其进行干预调护。张颖慧等[40]对不同病程恶性肿瘤患者进行阶段性的情志防护，注重癌前调心理脾、治疗中养心疏肝、康复时安心补肾，缓解其情绪困扰，降低CRF发生率，提高生存质量，并延长其生存期。对于已发生CRF的恶性肿瘤患者实施有针对性的中医情志调畅方案，按照情志相胜理论对悲伤、惊恐、焦虑、易怒进行相应的疏导方法，其疲乏、癌痛等症状得到显著缓解，日常生存质量明显提高[41]。研究表明[42]，情志调护中雅乐应脏、交心按摩、药疗冥想、引导表达的方式对改善肝郁气滞型CRF患者的消极状态均有明显疗效。

2.3.2 中医食疗及传统养生功法 中医食疗及传统养生功法通过广泛影响CRF患者饮食起居和治疗的多个方面，对于指导CRF患者的日常生活和干预治疗有重要意义。中医食疗寓医于食，针对不同季节、体质、疾病等因素，采用个体化食疗方案进行调护。对于脾肾亏虚、气血不足型CRF患者，在常规治疗上辅以健脾益气、滋阴补血之中药（甲鱼、羊脊骨、人参、当归、黄芪、冬虫夏草等）,通过炖汤或熬粥（枸杞山药粥、西洋参燕窝、银耳粥、参脊补虚粥等）的方式进行食疗，可改善其食欲不振、少气懒言的症状，能提高患者的生活活动能力和对治疗的依从性，对改善CRF有一定帮助[43]。五禽戏、八段锦、易筋经、太极拳等传统养生功法内容丰富、简单易学，动作匀速柔和，使经络、脏腑间的气血通畅运行，兼备益身、治病双重功效。LU Y等[44]通过研究八段锦这一传统养生功法干预结直肠癌CRF患者的机制，证实八段锦运动可提高CRF患者的kamofsky功能状态（KPS）、匹兹堡睡眠质量指数量表（PSQI）评分，提高体力活动水平，改善睡眠障碍。此外，情志疗法联合传统养生功法治疗CRF效果颇佳。运用八段锦联合音乐疗法治疗肺癌化疗后CRF患者，对改善其负面情绪，提高睡眠和生活质量，缓解疲乏等方面都具有良好效果[45]。中医食疗文化及传统养生功法深入人心，且接受度较高，但对于其疗效的观察需要CRF患者的长期坚持与配合，为其研究与推广的一大难点。

3 CRF的中药研究进展

王兵等[46]通过对所有治疗CRF的中药大数据总结分析发现，性温、味甘、归脾经的中药最为常用；其中白术、茯苓、炙甘草、黄芪、当归、陈皮、党参、地黄等中药使用频次较高，其主要功效为健脾补肾，养血益气。这也和以“健脾益气”为主要治法的观点相一致。曹茸茸等[47]在查阅大量文献的基础上得出中药治疗CRF的机制主要有以下几方面：一是清除体内多余自由基；二是促进肝糖原转化为肌糖原，为耐力运动供能；三是加速排出代谢产物；四是提高血睾酮和皮质醇水平；五是调节体内神经递质（5-羟色胺、多巴胺、去甲肾上腺素、乙酰胆碱）的水平。

多个关于中药缓解癌因性疲乏的相关实验陆续开展，为其提供了有力的科学依据。黄芪，豆科植物蒙古黄芪干燥根，味甘，性微温，归脾、肺经，是健脾益气要药。实验证明[48]，黄芪多糖通过调节小鼠骨骼肌线粒体融合与分裂基因表达；升高骨骼肌内自噬相关蛋白p62的表达,降低Atg7、LC3-Ⅱ/LC3-Ⅰ的表达，促进线粒体再生、维持线粒体融合-分裂平衡，改善线粒体功能障碍，从而改善小鼠疲乏状态。另一实验表明[49]，黄芪多糖通过降低小鼠体内丙二醛（MDA）的水平，促进机体新陈代谢，清除体内多余自由基，以此加强小鼠耐力运动，改善小鼠疲劳症状。

何首乌多糖和人参皂苷均可通过促进疲乏小鼠血清尿素氮的清除，提高体内肝糖原水平，达到有效的抗疲劳作用[50-51]。陆宏隆[52]对治疗CRF的人参及人参类药物进行分析，结果表明人参及人参类药物具有缓解疲乏症状且无严重副作用的特点。甘草黄酮是甘草内一种抗疲劳抗、增强机体免疫力的成分，研究表明[53]，其抗疲劳机制与促进体内自由基的清除、提高腓肠肌围脂滴蛋白mRNA的表达有关。金琳等[54]研究证明去甲斑蝥素和喜树碱合用能促进小鼠血液中中性粒细胞和淋巴细胞增多，减轻喜树碱引起的骨髓抑制，减少对血液的毒副作用。任梦洁[55]通过实验研究发现景天三七能够通过降低小鼠血尿素、血乳酸水平、提高血糖水平使小鼠延长力竭负重游泳时间、爬杆实验时间。并且通过大学生口服景天三七提取物对照实验发现景天三七能够明显缩短大学生平均反应时间且增加回心血量，降低肢体末端血流，缩短疲劳恢复时间。多项实验研究表明[56-57]，肉苁蓉内含有多种成分（肉苁蓉多酚、肉苁蓉总苷类及多糖类）能够有效缓解疲乏症状。

4 小 结

综上针对CRF理法方药的总结可知，CRF属中医“虚劳”范畴，其内伤、外损及不内外因皆可导致机体脏腑功能失调、气血阴阳虚损，痰、瘀、火郁结于内，治疗上宜以补益为主要原则，调节肝脾肾三脏，兼以解毒抗癌。大量实验及临床研究数据证明中医中药在治疗、调护CRF方面具有安全、便捷和经济实惠等诸多优点，可有效缓解CRF的中医证候，提高生存质量，有良好的疗效和发展前景。但目前中医药对CRF的病因病机、辩证、治疗及疗效评价等都尚未达成共识，且临床研究缺乏大样本、多学科交叉、多中心的数据支持。在未来的探究中，应设计多中心、多学科、大样本的研究，提高证据等级，解决CRF病因病机、辨证治疗、预防调护及疗效评价等多方面问题。