针灸及其相关疗法治疗癌因性疲乏的现状与思考*

陈亚栋，刘译鸿，常雪松，朱燕娟，肖真真，张海波

（广东省中医院/广州中医药大学第二附属医院，广东 广州 510120）

癌因性疲乏（cancer-related fatigue,CRF）是一种与癌症或抗肿瘤治疗相关的身体、情绪和/或认知的疲劳，这是一种令人痛苦的、持续的主观感觉，与近期的活动量不成比例，并妨碍人们的日常生活[1]。在临床中，高达90%的放疗患者和80%的化疗患者会感到疲劳[2]。CRF不仅严重影响患者的生活质量，还会因长时间存在而降低患者对抗肿瘤治疗的积极性，甚至成为乳腺癌及前列腺癌生存的重要预后因素[3-4]。目前认为CRF可能的机制包括下丘脑－垂体－肾上腺轴功能失调、5-羟色胺调节异常、迷走神经传入冲动异常、三磷酸腺苷合成障碍、神经肌肉功能失调、细胞因子生成、昼夜节律失调等[5]。现如今，CRF仍缺乏有效的治疗方案，现代医学主要依赖运动疗法、激素及对症支持治疗。近年来，以针灸为主的中医特色疗法得到了越来越多的重视，在改善CRF及生存质量方面显示了良好疗效。但目前大部分针灸及其相关疗法的临床研究存在着样本量小、选穴固定、无安慰对照等问题，证据级别较低，影响了针灸及其相关疗法的临床应用及推广。本文拟对近5年关于针灸及其相关疗法治疗CRF的临床研究做一回顾，以期为今后的临床应用和相关研究提供参考。

1 癌因性疲乏的中医学认识

由于CRF是现代医学病名，中医古籍文献中没有与其相对应的术语。根据CRF所表现的疲劳、虚弱、无力、嗜睡、困倦、情志抑郁等表现，可将其归属于中医“虚劳”的范畴，但又同单纯“虚劳”有所区别，应属于虚实夹杂，以虚为主。现代医家多认为CRF是由于癌症患者素体本虚，又因抗肿瘤治疗过程中邪气入侵，耗伤正气，致体内气血阴阳失调，脏腑元气亏虚，日久又因虚致实，多夹有气滞、血瘀、热毒、痰湿等病理因素，以致形成虚实夹杂的复杂病机。《黄帝内经·素问》曰：“精气夺则虚”，并提出“虚者补之”这一治疗原则，从此奠定了虚劳治疗的基本大纲。至于其病名，最早可追溯至《金匮要略·血痹虚劳病脉证并治第六》，张仲景不仅总结了五劳虚极的基本病因，且详细论述了运用汤药及针灸治疗虚劳各证，载有桂枝加龙骨牡蛎汤、小建中汤、薯蓣丸、酸枣仁汤等8首方剂，成为后世补虚之经典方。隋代巢元方之《诸病源候论·虚劳病诸侯》则进一步将虚劳的病因归结为“五志”“六极”“七伤”，融合了脏腑辨证及气血精津液辨证，尤其强调大病之后，气血耗伤，脏腑未和，复感外邪，常可引起虚劳[6]，注重通过导引治疗虚劳。金元时期，李东垣在《脾胃论》中强调了运用甘温之品补益脾胃来治疗虚劳；而张从正《儒门事亲》中则用无比山药丸补虚，意在补肾。到了明清时期，喻嘉言在《医门法律》中又提出补虚重在补精血的观点。历代医家对于虚劳的诊治可谓众说纷纭，百花齐放，其总体呈现出以虚证为方向，脏腑辨证为总纲，精、气、血、津、液为经纬的基本框架[7]。时至今日，现代医家在前人的基础上对CRF有了更深的认识并进行了中医证型规律的分析。如徐咏梅等[8]通过调查总结100例肺癌CRF患者的中医证型规律，认为证型总体属虚实夹杂，虚证以肺气虚为主，实证则多表现为痰湿证。张永慧等[9]采用聚类分析法对200例CRF患者中医证候进行分析，得出肾阳虚、肝气郁结、脾胃阴虚、寒湿困脾、肺气亏虚、脾气亏虚等6个证型，其中脾气亏虚证出现频率最高（35.2%）。

2 针灸及其相关疗法治疗CRF的现状

2.1 针刺类疗法 针刺通过毫针刺激穴位，并施以补泻手法，激发经气，能起到疏通经络、调节脏腑、扶正祛邪的作用。目前已发现运用针刺在改善肿瘤并发症状上具有一定治疗效果，如疼痛、失眠、抑郁、恶心、呕吐、抵抗力下降等，并能提高患者的生活质量[10]。但其作用机制尚不明确，目前认为可能是通过刺激局部的炎症和免疫反应，促进成纤维细胞的扩散，减少细胞因子生成，以及增加T淋巴细胞、腺苷、阿片肽、神经肽、肽激素、干细胞等的生成或释放来发挥作用[11]。CHENG C S等[12]研究发现，与安慰针刺相比，针刺合谷、气海、足三里、太溪及三阴交穴能改善肺癌患者疲乏程度及生活质量（quality of life，QOL），且无明显不良反应。周猜等[13]发现针刺疲三针（四神针、内关、足三里）、太冲及蠡沟穴能降低乳腺癌肝郁脾虚型CRF患者的疲乏评分。陶龙娇等[14]通过针刺疲劳组穴（关元、足三里、三阴交、中封、太溪、神门、内关和完骨）治疗气血两虚型CRF患者，结果显示能够改善疲劳症状及中医证候。陈军等[15]报告与常规治疗相比，加用针刺百会、神门、关元、绝骨、三阴交、足三里、血海穴不仅能改善乳腺癌患者的CRF，还能提升患者CD3+、CD4+及CD8+水平。苏雅等[16]在营养支持及对症处理的基础上加用针刺太溪、悬钟、气海、关元、足三里、血海穴治疗，发现可明显改善脾肾亏虚型CRF患者的疲乏评分及淋巴细胞指标。卿鹏等[17]取穴百会、关元、气海、风池、足三里、三阴交穴进行针刺，结果发现针刺可改善CRF患者的抑郁情绪、虚弱感及头痛等相关症状，提高McGill生存质量问卷中社会支持维度的评分，增强患者治病的信心，同时可有效降低患者血清相关炎性细胞因子水平。然而于明薇等[18]却发现针刺百会、内关、气海、足三里、三阴交与安慰针刺相比，在Piper疲乏量表（简称：Piper评分）、匹兹堡睡眠质量指数量表及医院焦虑抑郁量表的评分上差异均无统计学意义。

上述研究初步揭示了针刺能改善CRF，调节免疫功能并改善患者的生活质量。但其中只有2项研究与安慰针刺进行对照，且其中1项未能证实针刺对CRF的作用；而6项得到阳性结果的研究中有3项均是以乳腺癌患者为干预对象。可见，目前针刺治疗CRF的临床研究主要集中在乳腺癌方向，这与乳腺癌患者是最大的癌症幸存者群体有关。此外，大部分研究未能设立安慰对照以避免安慰剂效应，其研究结果可能产生偏倚。总的来说，目前针刺治疗已逐步得到了国际认可，美国整合肿瘤学会2017年发布的乳腺癌诊疗指南中也提到针刺能改善疲乏及QOL，故推荐乳腺癌患者接受针刺治疗（证据级别C），该结果也得到了美国临床肿瘤学会的认可[19]，同时针刺疗法也被新增至美国国家综合癌症网络2019版CRF指南的非药物干预列表中[1]。

2.2 灸法 灸法通常具有温经散寒、扶阳固脱、补虚的功效，其在燃烧的过程中，凭借灸火的热力、药物的作用及腧穴的功能，通过经络系统的传导，能起到温通气血、扶正祛邪的作用，并调节人体的免疫功能，从而有效缓解CRF[20]。正如《黄帝内经》所言：“针所不为，灸之所宜。”灸法避免了部分患者畏针的情况，接受度较高，可作为针刺的补充治疗。

2.2.1 艾灸 张雪等[21]报告在常规治疗基础上予双侧足三里麦粒灸治疗，可降低恶性肿瘤患者Piper评分，提高QOL及Karnofsky行为状况评分（Karnofsky performance ststus，KPS），并能改善贫血。谢壁元[22]同样发现麦粒灸足三里及大椎穴可以改善CRF且延缓白细胞、血小板、血红蛋白下降的速度和幅度，可能减少骨髓抑制的发生。江淑聘等[23]研究认为系统护理联合四花灸膈俞、胆俞穴治疗可明显改善中晚期乳腺癌CRF患者的疲乏及QOL。梁虹等[24]给予肺癌CRF患者背俞穴隔药饼灸（由附子、生地黄、白术组成）治疗，发现可显著改善Piper评分及QOL，并降低白细胞介素-6（inter leukin-6，IL-6）及肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）水平。陈洁等[25]同样予神阙穴隔药饼灸（由吴茱萸、桂枝、木香、艾叶、苍术等组成）治疗CRF患者，结果显示治疗组患者Piper评分及健康调查简表各维度评分均显著优于对照组。陈丹等[26]发现隔姜灸关元、气海穴能改善晚期肝癌患者的疲乏及营养状况，并认为其作用机制可能与纠正失衡的炎症因子（IL-1、TNF-α、TGF-β）有关。马丽等[27]用生姜及艾绒沿膀胱经铺灸，治疗8周后显示铺灸可改善疲乏并提升免疫功能。

2.2.2 艾条灸 许晓洲等[28]研究发现艾条悬灸足三里、血海、太溪、悬钟、气海、关元穴可改善脾肾亏虚型CRF患者Piper评分，并提高患者QOL。卢璐等[29]报告雷火灸膀胱经和任脉节段可缓解乳腺癌患者疲乏程度，并预防化疗后白细胞减少。张在翔等[30]选取胃癌化疗CRF患者给予雷火灸中脘、气海、足三里、脾俞、胃俞穴干预，结果发现治疗组患者在Piper疲乏修订量表（The Revised Piper Fatigue Scale，RPFS）、KPS及脾气虚证候评分上明显优于对照组，认为其作用机制可能与调节TNF-α、IL-6、促肾上腺皮质激素、皮质醇水平相关。苏谨[31]则于脾俞穴至气海俞穴节段及中脘至关元穴节段进行补法雷火灸，发现能够改善气虚型非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）CRF患者的临床症状及QOL，认为其机制可能与升高CD3+及CD4+T细胞水平有关。吴辉渊等[32]将120例Ⅲ/Ⅳ期肺癌CRF患者随机分成两组，对照组予常规治疗，治疗组在此基础上在神阙、涌泉、气海、肺俞穴附近探查热敏腧穴并施灸，结果显示治疗组在疲乏评分及T细胞亚群免疫功能方面较对照组均明显改善。

2.2.3 激光灸MAO H等[33]在恶性肿瘤CRF患者中，使用激光灸气海、关元及足三里穴，并与安慰激光灸对比。结果发现，治疗组患者BFI量表评分明显低于对照组，且无明显不良反应。

综上，艾灸治疗在临床中应用广泛，种类丰富，包括了直接灸、间接灸、普通艾条灸、雷火灸、激光灸等，上述研究结果显示艾灸能改善CRF并提高生活质量，至于其作用机制，有3项研究认为可能与调节炎症因子（IL-1、IL-6、TNF-α、TGF-β）有关，有2项研究认为可能与调节T细胞亚群有关。但艾灸治疗也存在一些问题和缺点：（1）大部分研究没有采用安慰对照，仅与对症或常规治疗做对比，这将影响对研究结果的评判，这可能与目前缺乏较好的安慰艾灸治疗方法或设备有关。（2）因存在皮肤烫伤的风险，艾灸的操作过程要比针刺治疗要求更加严谨规范，但除直接灸外，出现皮肤烫伤的概率较低[34]。（3）考虑到肺部有原发性或转移性肿瘤的患者常合并有呼吸困难，艾灸治疗的烟雾可能对这些癌症患者有负面影响，因此无烟灸或激光灸等干预措施可能安全性更高。总体上，艾灸疗法对于改善CRF的疗效还存在一定争议。正如有一项系统评价纳入了总共374例受试者的4个随机对照临床研究，研究结果认为，由于这些研究偏倚风险较高且报告质量较低，因此尚无法认为艾灸对CRF患者是一种有效且安全的治疗方法[29]。考虑到这4项研究均是以艾灸加常规护理与常规护理比较，缺乏安慰对照仍是研究质量不高的主要原因。

2.3 其他针灸相关疗法

2.3.1 耳穴按压及耳针疗法《灵枢·口问》曰：“耳者，宗脉之所聚也。”由于手足三阴三阳经皆上循于耳或别络于耳，故刺激耳穴有助于激发经络感传，调节脏腑功能，从而使机体趋向平衡[35]。YEH C H等[36]发现按压神门、交感等耳穴后，乳腺癌CRF患者的疲乏减轻约44%。LIN L等[37]将100例肺癌化疗CRF患者随机分成3组，对照组予常规护理，另外两组在此基础上于肺、神门、皮质下、肝、脾耳穴处分别予王不留行籽或磁珠耳穴贴压治疗，结果发现耳穴贴压法可显著改善患者CRF及焦虑状态，但不能改善患者睡眠质量。在这两种贴压法中，王不留行籽耳穴贴压对改善身体疲劳效果更优，而磁珠耳穴贴压对改善焦虑状态效果更优。张彦等[38]也报告了耳穴贴压可改善NSCLC患者的疲乏症状及QOL，王不留行籽贴压效果优于磁珠。倪照清[39]则选择了妇科肿瘤CRF患者作为观察对象，同样发现王不留行耳穴埋籽能缓解CRF，而且能改善睡眠及生活质量。邵娟等[40]在肺癌化疗CRF患者中予耳掀针刺激肝、脾、肾、神门、交感穴治疗，发现这部分患者的疲乏程度要明显低于对照组。

2.3.2 穴位埋线及穴位贴敷 谢洁芸等[41]研究发现与常规治疗相比，联合足三里、关元、气海穴位埋线治疗能显著改善CRF。何佩珊等[42]取足三里、关元及膻中穴予“温阳益气方”（炮附子、干姜、黄芪、丁香等制成）穴位贴敷，结果显示治疗组患者RPFS及焦虑抑郁量表评分均明显低于对照组。李华等[43]发现穴位贴敷（金属粒子治疗膏）足三里、大椎、涌泉穴能显著改善进展期胃癌脾虚型CRF患者的疲乏程度。

2.3.3 经皮穴位电刺激HOU L等[44]将162例NSCLC化疗患者随机分成3组，对照组予常规护理，另外两组在此基础上在气海、膈俞及足三里穴予经皮穴位电刺激（transcutaneous electrical acupoint stimulation,TEAS）或假TEAS治疗。结果显示TEAS组在化疗后4周RPFS量表评分明显低于假TEAS及常规护理组。吴奕帆等[45]纳入194例CRF患者的研究中发现TEAS能有效改善NSCLC患者的疲乏状态及QOL。

上述针灸相关疗法同样显示出对CRF的良好疗效，其中耳穴贴压和穴位贴敷法与普通针灸相比，操作更为简便，但研究样本量较小，仍需开展更大的临床研究来证实。而TEAS这类通过模拟传统针刺对中枢的调节作用来发挥生理学效应的治疗模式，不仅消除了部分患者畏针的顾虑，且容易设置安慰对照，研究结果相对更真实可靠，可能会成为今后的研究重点。

3 总结与思考

通过上述研究可以发现，针灸及其相关疗法治疗CRF有较好的疗效，不仅表现在改善疲乏程度，还包括提高生活质量及调节免疫功能。尽管近年来开展的相关临床研究数量众多，但由于样本量不足、未用盲法、无安慰对照、未开展多中心研究等问题，易引起高偏倚风险，影响了研究结果的真实性和可靠性[46]，但既往已有多篇关于针刺、电针或穴位按摩治疗CRF的疗效及安全性评估的系统评价提出，针刺对CRF可能有效。由于数据较少或证据级别低，目前只适合作为常规护理的补充而不是替代[47-50]。

目前存在的问题主要在于以下几个方面。（1）设置安慰对照。美国纪念斯隆凯瑟琳癌症中心曾开展了关于针灸改善CRF的研究[51]，结果发现针刺和假针刺均能轻度缓解CRF，但两组之间差异无统计学意义，这与既往许多大型临床研究得出的结果相似。考虑到针灸治疗可能存在强大的安慰剂效应[52]，未设置安慰对照将很大程度上阻碍研究者对研究结果的解释。今后若能通过研究得出针灸与安慰针灸之间差异有统计学意义，则能更有力地证实针灸对CRF的疗效。（2）针灸取穴较为固定，未遵照辨证选穴的原则。上述研究在选穴上多以培补元气的强壮保健要穴为主，如关元、气海、足三里等，尽管标准化治疗是随机对照临床研究控制偏倚的重要手段，但这也背离了中医辨证施治这一核心理念。建议设定好纳入某一中医证型如脾肾亏虚型CRF患者进行针灸干预，或设计一套可信度较高的辨证选穴方案。如俞云总结的经络热度感测-背俞穴疗法，这是一种通过判断经络虚实状态，从而指导针刺选穴及补泻手法的较客观的经络辨证手段，在CRF的小样本研究中也初步显示了较好的疗效[53]。

综上所述，今后还需开展更多设计科学严谨的大样本、多中心的临床研究，以提供更多高级别循证医学证据，为更好地发挥针灸类疗法简便效廉的优势，帮助更多癌因性疲乏患者。