轻度认知功能障碍与中医证候相关性研 究 进 展*

邹敏燕，柏亚妹，杨 颖，徐桂华，宋玉磊

（南京中医药大学护理学院，江苏 南京 214000）

轻度认知功能障碍[1-2]（mild cognitive impairment，MCI）是一种处于正常衰老与阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）痴呆期的过渡性临床综合征，患者存在轻度认知功能障碍，但处于此阶段的MCI患者脑组织中已经发生AD标志性病理变化，若不及时干预，发展到痴呆将会对患者日常生活造成严重影响，加重社会负担。随着我国老龄化逐步加剧，MCI发病率逐年上升，如何早期发现和干预MCI已成为国内研究热点。目前，西医学治疗MCI效果欠佳且缺乏特异性[3]，而中医学通过辨别证候，对MCI患者进行针对性干预和治疗，可达到良好的效果。其中证候是中医对疾病某一阶段的病理概括，是中医辨证论治的关键环节[4]，故深入探究MCI与中医证候的相关性，从而指导临床治疗显得尤为迫切。因此本文就中医学对MCI的认识，MCI证候分布规律，MCI证候和认知功能、生物标志物的关系进行论述，以期为临床早期干预MCI提供科学指导，提高临床疗效。

1 中医学对MCI的认识

1.1 MCI的病名 中医学中并没有MCI相对应的具体病名，现代医学普遍认为其属于“善忘”“好忘”“喜忘”“健忘”等神志病范畴[5-6]。《黄帝内经》最早出现“善忘”“喜忘”等记载，《备急千金要方》载有“好忘”，《太平圣惠方》首次提出了“健忘”一词，之后各代医家沿用至今。

1.2 MCI的病位及病因病机 中医学认为，MCI多是由于久病耗损、年迈体虚、饮食不节、七情内伤等病因，导致脏腑功能失调，气血津液输布失常，使脑失所养，加之风、火、痰、瘀等病邪为患，日久蕴结壅滞，酿生浊毒，损伤脑髓，元神失养，神机失用而为病[7]。本病病位在脑，与肾、心、肝、脾关系密切，其中肾精亏虚是核心[8]。《素问》云:“肾为先天之本，肾藏精，髓乃肾精所化。”《灵枢》又云：“脑为髓之海，髓海不足，则脑转耳鸣，胫酸眩冒，目无所见，懈怠安卧。”可见若肾精不足则髓海空虚、脑失所养，而有健忘。

2 MCI的中医证候研究进展

2.1 MCI中医证候分布规律研究进展 田金洲课题组[9-11]通过查阅文献形成《轻度认知损害临床研究指导原则（草案）》[12]（以下简称草案），并确立MCI常见证候是脾肾亏虚证、气血不足证、痰浊蒙窍证、瘀血阻络证、阴虚阳亢证、热毒内盛证及腑滞浊留证。2011年，彭晓红等[13]在草案基础上研究MCI中医证候规律，发现5种中医辨证分型中脾肾亏虚证、气血不足证、痰浊蒙窍证最为常见。2017年，李轶璠等[14]采用草案进行中医辨证，研究不同年龄组MCI患者中医证候的分布规律，发现老年组MCI患者主要表现为肾精亏虚、气血不足等虚证，而非老年组则主要表现为痰浊、瘀血等实证。该草案运用广泛，但在确立MCI证候时主要参考了血管性痴呆研究，对MCI患者的适用性还有待证实。并且十余年间该草案未做过任何更新和完善，其对现今社会状态下的MCI患者的适用性有待进一步的探究。

高胤桐等[15]通过检索各大数据库中MCI相关文献，经术语规范后对其证候进行统计分析。结果显示，常见证候为痰浊蒙窍证、肾精亏虚证和气血两虚证，与既往研究[16-17]结果一致，但该研究发现常见证候中以痰浊证为主，而既往研究以肾精亏虚证为主，究其原因，可能与以往研究者均采用临床研究方法，主要对某一地区的MCI患者开展研究，存在片面性和局限性有关。余忠海[18]收集458例MCI患者的中医四诊信息，经数据分析获取其证素并通过证素组合形成证候，发现MCI主要中医证候类型是肾精亏虚证、痰蒙心窍证和心气虚证。另外，该研究对多个神经心理学量表与MCI各中医证候积分进行偏相关分析，并对其四诊信息进行数据因子分析，得到各四诊信息的权重系数，再结合各证候所属症状，最终建立MCI各证候积分模型，为辨别证候提供了可靠支撑。从以上研究发现，对MCI证候的研究从依赖经验、主观辨证转向依靠文献统计、结合数据分析，可视化、科学化研究过程和研究结果提高了研究的科学性，增加了研究的说服力。

从上述研究可见，关于MCI常见证候的研究结果逐渐趋于一致，主要为痰浊蒙窍证、肾精亏虚证、气血两虚证。由于MCI证候诊断存在主观性，其诊断标准、证名尚不统一，目前也有部分学者开始通过规范术语、结合文献和科学的统计学方法进行研究，有利于MCI辨证分型的规范化和科学性，但缺乏大样本的数据研究，需进一步的探讨。

2.2 MCI认知功能与中医证候相关性研究进展 近年来，为了更精准地指导临床治疗MCI患者的认知损害，有部分学者开始探索认知水平特征与中医证候的相关性。

刘峘等[11]运用简易精神状态检查表（MMSE）、韦氏成人智力量表（WAIS-R）评估患者整体神经心理学水平，研究总体认知功能与中医证候的相关性，研究发现，神经心理学测试得分与中医证候积分呈负相关，即神经心理学测试得分越高，中医证候积分越低，反之亦然。表明相关致病因素会加重认知损害，提示消除这些致病因素有助于改善认知功能。石燕芳等[19]对100例MCI患者进行MMSE评分、画钟测验和韦氏逻辑记忆亚测验，结果显示，肾精亏虚证、痰浊阻窍证得分与画钟测验得分呈强负相关，气血亏虚证得分与总体认知评分和韦氏逻辑记忆亚测验得分呈强负相关，证实中医证候和认知功能存在明显相关性。

为进一步探索中医证候和认知损害的相关性，石义容等[20]借助MMSE、蒙特利尔认知评估量表（MoCA）等神经心理学量表研究MCI患者记忆力、语言、计算力等不同认知功能与中医证候的相关性，结果显示，气血不足证、瘀阻脑络证、阴虚阳亢证和腑滞浊留证MCI患者容易出现记忆、语言功能障碍，其中气血不足证、腑滞浊留证患者还易出现视空间、执行能力障碍。张田丽等[21]研究也发现肾精亏虚证、痰浊阻窍证和肝阳上亢证与注意力、计算力存在负性关系，肾精亏虚证与视空间、执行力存在负性关系，瘀血阻络证、肝阳上亢证与命名存在负性关系。由此发现，MMSE、MoCA等神经心理学量表可测量MCI患者不同认知水平的损害程度，且不同证候MCI患者损害认知水平存在偏向性，这提示临床辨证时可结合上述量表综合辨证，为提高MCI准确辨证提供新的参考方向。

由以上研究结果发现，MCI患者的认知水平与其各证候存在强相关性，不同证候对应不同认知损害特点，如肾精亏虚证和痰浊阻窍证MCI患者容易出现记忆和语言功能障碍，这提示临床可以通过早期辨证，从而对不同证候的患者进行对应认知功能训练，以达到延缓或治愈其认知损害的效果，但目前研究尚处于起步阶段，还需要进一步深入探究。

2.3 MCI生物标志物与中医证候相关性研究进展 生物标志物可以反映MCI进程中特征性的代谢异常[22]，被认为是能辅助MCI诊断的指标，研究其与MCI证候的相关性可对MCI的机制、诊断、疗效评价进行客观化了解，推动MCI的辨证与临床治疗的发展。

2.3.1 血脂及血同型半胱氨酸（Hcy）有研究指出血脂代谢异常、血Hcy水平变化与MCI的发病有关[23-24]。其机制可能与脑血管损伤、促神经变性及直接神经毒性机制有关[25-26]。深入研究发现[27-28]，MCI患者的血清胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白（LDL-C）和Hcy含量明显高于正常人群，故有学者尝试开展MCI患者的血脂水平与中医证候的相关研究。王侠金[29]研究发现痰浊阻窍证MCI患者TC和LDL水平最高。王彩娟[30]研究得出痰浊阻窍证患者TC、TG、LDL-C水平明显高于其他证候患者，证实了王侠金的观点。同时，王彩娟发现肾精亏虚证MCI患者血Hcy水平明显高于其他证候者。王晶[31]在血脂方面与王侠金、王彩娟持相同观点，但在血Hcy水平升高的情况下，他认为MCI患者的中医证候更倾向于气滞血瘀证，而非肾精亏虚证。

从上述试验结果可知，MCI痰浊阻窍证患者血TG、LDL-C水平往往较高，故血TG、LDL-C可能是MCI痰浊阻窍证发生的危险因素，可作为本证候辨证的生物学客观指标。血Hcy结果存在差异，推测与研究者对MCI中医证候分型不统一、类似试验较少、结果存在一定误差有关，故血Hcy是否可作为某一证型的标志性诊断指标还需要大量数据支持。

2.3.2 血清脑源性神经营养因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF） 目前，有研究[32-33]表明血清BDNF对认知有保护作用，故有部分学者开始进行血清BDNF与MCI的关系研究。

到目前为止，关于MCI患者的血清BDNF水平研究结果并不一致。张兰娥等[34]发现MCI组患者血清BDNF水平较正常对照组升高。刘宇明等[35]却发现MCI组患者BDNF水平显著低于正常对照组。在进一步的研究中，裴瑜等[36]与刘明宇研究结果一致，并发现脾肾亏虚证MCI患者血清BDNF水平明显低于非脾肾亏虚证者，提示脾肾亏虚证患者可通过温阳益气、健脾补肾来改善脑内BDNF水平，从而改善其认知功能。

出现以上结果，可能与研究样本量较小、未排除假性认知功能障碍有关。且目前对血清BDNF水平是否能代表脑内水平尚无明确定论，BDNF致病机制尚待进一步的研究揭示。

2.3.3 脑脊液标志物 大量研究[1,37]证实，若患者脑脊液中的Tau蛋白含量升高，Aβ1-42及Ach含量下降，提示存在MCI。李轶璠等[38]在此基础上探讨痰浊阻窍证与肾精亏虚证MCI患者脑脊液标志物的分布规律，发现痰浊阻窍证MCI患者Tau蛋白、Aβ1-42、Ach含量均高于肾精亏虚证者，可为这两种证候的辨证分型提供客观依据。另外，由于Ach属于脑内精微物质，与肾藏精的生理功能有关，故肾精亏虚时该物质下降更明显，推测Ach的减少是MCI肾精亏虚证的一个标志性因素，可作为该证候辨证的客观指标。由于脑脊液处于脑内，其标志物可较准确地反映大脑的病理改变，可及时发现并干预MCI。但是，目前关于MCI不同证候与脑脊液标志物的相关性研究极少。并且，脑脊液采集创伤较大，一定程度上阻碍了研究的进展，未来可在探索减少创伤新技术的基础上进一步研究证实Tau蛋白、Aβ1-42对辨证分型的价值。

目前国内有关MCI证候与生物标志物相关性的研究尚处于个别研究阶段，且普遍存在样本数量有限、数据准确性不高和实验结论差异大等问题。另外，MCI患者的证候不同，其标志物可能会发生变化，故探究MCI特异性客观指标并非易事，若发现某一证候可靠的生物标志物，将对该证候的诊断、临床用药、疗效观察具有重大意义，故需要研究者继续深入探索。

3 总 结

近年来，MCI与中医证候的相关性研究取得了一定成果，其常见证候类型逐渐明确，初步探究了证候与认知损害、生物标志物的关系，然而仍存在一定的问题。首先MCI中医诊断标准不统一，证名繁多、复杂、混乱，临床辨证分型多依赖于患者主观症状与医生的临床判断，缺乏统一、精准、可操作性强的客观性指标，导致辨证分型与临床实际不符，研究缺乏可靠、有效的数据支持。其次，MCI特异性生物标志物与中医证候研究多为小样本、单中心的个案报道，结论不一，可信度不高，且MCI的发病机制及影响因素尚不明确，给寻找MCI特异性生物标志物造成阻碍，为进一步探索MCI与中医证候的相关性，发挥中医药优势，应将传统中医学理论、辨证方法与现代技术相结合。对于规范MCI的中医辨证分型，笔者认为，应将中医辨证与科学的统计学方法（如潜变量分析等）相结合，探讨四诊信息、证素分布规律，为MCI中医辨证提供客观数据支持。同时结合血液检测、脑脊液检查等现代医疗手段进行大样本、多中心的流行病学调查，并参考临床权威专家意见，通过大规模的临床调查，确定MCI中医临床诊断及辨证标准，提高辨证分型的客观性与真实性。寻找MCI单一证候的特异性生物标志物应在明确MCI发病机制的基础上，创新标本采集手段、减少创伤的条件下，进一步深入探索。