探讨中医“既病防变”理论与自噬在宫颈癌前病变防治中的微观联系*

杨嘉雪，陈 梅，李 楠，朱虹丽，白 俊，刘安琪，赵 鑫

（1.陕西中医药大学，陕西 咸阳 712000；2.陕西中医药大学附属医院，陕西 咸阳 712000）

宫颈癌是女性生殖道发病率最高的恶性肿瘤，近年来发病呈上升及年轻化的趋势[1]，其中我国每年新发病例数高达13.15万，死亡人数约5.3万[2]，可见宫颈癌对女性健康产生着巨大的威胁。宫颈癌前病变是宫颈上皮发生组织学异常病变的慢性过程，即宫颈上皮内瘤变（cervical intraepithelial neoplasia，CIN），该病变状态持续存在，将增加癌变风险。中医自古就有“治未病”的独特防治观，即重视未病先防，既病防变，已变防渐。宫颈癌前病变时期具有一定的病变可逆性，是防治宫颈癌的关键时期[3]，而宫颈上皮细胞已形成病变，当属“既病”，积极采取措施防其进一步加重，甚至癌变，属“防变”范畴。近年来细胞自噬成为各学者的研究热点，自噬在宫颈癌前病变过程中可产生一定的积极防治作用。笔者基于对中医既病防变理论内涵的认识，发现自噬机制所发挥的效用与其具有微妙的联系，从而进一步探讨自噬下中医药防控宫颈癌前病变的可行思路，以期为中医药防治宫颈癌前病变提供一定的理论依据。

1 中医既病防变的思想内涵

“既病防变”是传统预防医学的中间环节，指已然发生的疾病，应及时干预，防止其继续传变发展。《素问·阴阳应象大论篇》曰：“故邪风之至，疾如风雨，故善治者治皮毛，其次治肌肤，其次治筋脉，其次治六腑，其次治五脏。治五脏者，半死半生也。”疾病的发生与传变有着由浅入深、由轻到重的规律性，提醒医者要在病邪“至”的早期，就积极采取措施，尽可能阻止疾病的继续深入。张仲景以《黄帝内经》为基，继续阐述和升华了既病防变思想，其言“夫治未病者，见肝之病，知肝传脾，当先实脾”，借助脏腑的传变规律，提出了具体的防治措施，即根据已病的脏腑，结合五行相生相克规律，有预见性和针对性地对即将受传的脏腑进行干预来截断病势，防止其蔓延加重。之后叶天士又提出了“先安未受邪之地”的策略，进一步扩充了“既病防变”的防治思路，不拘泥于遵守五行脏腑传变规律，而认为凡“未受邪之地”均应予以安正固本。

中医既病防变思想在历代医家的传承和发扬下逐步成熟，它与现代肿瘤病学三级预防中的第二级预防不谋而合，均是在癌肿尚未形成之前及时发现和干预。越来越多的学者针对肿瘤的治疗观念也正在向“预防为主、防治结合”的战略上靠近。而预防宫颈癌的关键时期就聚焦在宫颈癌前病变阶段，此阶段患者的临床表现并不典型，病情极容易被忽视，但具有逆转性，是宫颈癌防治的转折点。当下宫颈癌知识广泛普及、防癌筛查工作深入发展以及现代检查手段不断进步，一定程度上贯彻了治未病的思想，为“早发现”提供了更多可能，但“早治疗”还需要我们大规模地探索，在既病防变的思想基础上，发挥中医药优势特色，寻求防治新靶点。

2 自噬与宫颈癌前病变

细胞自噬是广泛存在于真核生物中的一种特殊的自我降解保护机制。当细胞受某些外源性刺激（如缺氧、营养匮乏、感染等），胞质内产生的自噬体包裹细胞内受损或有害的细胞器及大分子物质，逐渐延伸并与溶酶体融合，溶酶体内的酸性水解酶最终将这些内容物分解为氨基酸和ATP来供给和维持细胞的生存代谢。自噬实现了物质能量的循环再利用及细胞的更新，有助于维持机体内环境稳态。细胞自噬的背后有一套庞大而复杂的调控系统，整个过程需要自噬相关基因（ATG）、各种信号通路及信号因子等在不同阶段发挥不同作用，共同配合完成。如自噬相关基因编码的蛋白在自噬体的形成、延伸及与溶酶体膜融合过程中发挥着作用[4]；PI3K/Akt/mTOR信号通路作为自噬过程中最经典的一条信号通路，起到抑制自噬的作用；AMPK/mTOR通路可通过自身磷酸化促进自噬的发生，PTEN、p53、RB等多种抑癌基因能通过mTOR信号通路参与调节自噬，进而抑制肿瘤的发生[5-6]。

诸多研究证实，自噬与肿瘤密切相关，自噬对肿瘤的发生发展具有双向调节作用，即在肿瘤形成之前或早期，自噬会被上调，加速胞内蛋白质的分解，并促进细胞内受损物质的吸收，防止发生毒性堆积引发突变来促进肿瘤形成。当肿瘤达到成熟或处于中后期，细胞自噬又会成为一种自我保护性的生存途径，保护肿瘤细胞在低氧、缺乏营养的环境下维持生存，从而促进肿瘤的生长[7]。宫颈癌前病变发展成为宫颈癌的这一病变过程，细胞自噬同样发挥着特殊效应。高危型人乳头瘤病毒（HPV）持续感染是诱导CIN的重要因素。有研究表明，早期HPV感染宫颈细胞，可诱导宿主细胞启动自噬并清除病毒[8]。自噬相关基因Beclin1具有诱导细胞自噬的作用，其在宫颈上皮组织中的异常表达与CIN不良预后有关。王赞宏[9]通过免疫组化SP法检测到，正常宫颈组织Beclin1的蛋白表达明显高于宫颈癌组织，表明细胞自噬缺失可促使正常宫颈细胞向癌细胞转变。谭冬梅[10]研究发现，自噬相关基因ATG12可能参与宫颈癌的发生发展，其在宫颈高级别病变期病变组织中表达较正常宫颈组织有所下降。彭成清等[11]则以影响自噬活性的基因AMBRA1为切入点，发现自噬基因AMBRA1表达下降可能促进宫颈癌的形成。综合这些研究成果，说明细胞自噬与CIN的发生、发展及转归的过程密不可分，通过各种途径上调自噬来抑制宫颈细胞恶变或许成为新的预防宫颈癌的靶点。

3 既病防变理论与自噬的微观联系

既病防变是中医对于疾病发生之时的一种智慧的应对策略，它包含了两层含义，一是早期治疗，二是防止传变。基于CIN转归的双向性及自噬效应的两面性，借助现代分子理论，结合中医微观辨证，自噬对CIN的发生发展可能存在一定微观联系，以自噬为切入点的早期干预，不失为防治宫颈癌前病变的可行策略。

3.1 既病早治，扶正制邪与自噬 明确宫颈癌前病变的病因病机是早期治疗的先决条件，中医古籍并无“宫颈癌前病变”之名，根据患者较常见的临床症状体征，如阴道排液增多、性交出血或接触性出血等，中医常将其归为“带下病”“崩漏”等范畴，其病发多与房事不洁、频繁不良孕产史、早婚多产等有关，以上行为长期存在，易生气滞、痰瘀、湿浊、热毒等邪气，《素问·评热病论篇》曰：“邪之所凑，其气必虚。”邪盛搏结，日久渐积，加快了正气的消耗而致“虚”，从中医宏观辨证角度出发，正虚是CIN发病之本，邪盛为其标，正气虚损为毒邪的入侵及蔓延创造了条件，反之，邪盛亦会加剧正虚。

宫颈癌前病变这数年乃至数十年的时间窗口期里，正邪交争的状态长期存在，正气相当于人体的保护性屏障，正气的虚实决定了邪气能否侵入、潜伏及诱导发病，是CIN产生的关键所在。“当其位则正，非其位则邪”，正常的自噬作为维持内环境稳态的平衡机制，一定程度上与人之正气相类。而对于“邪”，一可认为是不正常的细胞自噬，自噬太过或不及，即“非其位”，这将打破原有的内环境稳态，若自噬过度诱导，则会损伤正常的细胞器，加速代谢及耗能，总体为过度亢奋的状态，与中医之阳化太过、阴化不足相通，因而加速疾病的进展。若自噬不足，细胞的更新能力弱，易引起痰瘀毒邪的堆积，同样是宫颈癌前病变持久不愈的根源。“邪”亦可指外来毒邪（如HPV）或内生实邪（如痰瘀）本身，“邪气留止，积聚乃成”，这些有形之邪需要正常的自噬机制（正气）对其进行清除、对抗，自噬功能的正常发挥，正气充足，是抵御外邪、截断病势的重要基础。黄丽琼等[12]认为，促进新陈代谢的自噬过程，可看作是中医学“精化气”的气化过程，胞质内待清除的内容物为“精”，在溶酶体的分解下产生的新能量为“气”，合成的蛋白质等物质供给细胞营养及生存，是“气化”的微观体现。气化能够推动人体脏腑功能活动、经络信息传导、气血津液输布等生命活动[13]。亦有研究发现，自噬能力随着年龄的增加会逐渐减弱[14]，这与正气随年龄增加而衰减的规律不谋而合。朱丹溪言：“善治邪者，必先养正。”宫颈癌前病变早期临床症状较轻，缠绵难愈，癌变风险长期存在，抓住早期治疗的时机，寻找可控靶点调控自噬，既是“扶正”的体现，又有利于提高细胞代谢清除能力，达到“祛邪”的效应，为控制甚至扭转CIN提供可能。

3.2 防变先安，平衡阴阳与自噬 防止传变是既病防变思想的更高层次要求，要求医者的关注点不仅仅在宫颈癌前病变当下本身，更要未雨绸缪，避免宫颈上皮细胞病变范围扩大、HPV感染种类增多甚至癌变等。既病防变思想中的“先安未受邪之地”，是防止传变的直观举措，它是基于中医五行学说、脏腑学说，对病变即将传变到的病位脏腑提前兼顾。延伸“先安未受邪之地”之内涵，它体现着一种对疾病的预见能力，需要医者对疾病的整个过程及转归有一个很好的把握和判断，多层面多角度进行调节。而“阴平阳秘”是人体的最佳状态，疾病的发生归根到底是各种病理因素致机体阴阳失衡，宫颈癌前病变患者癌肿尚未形成，可见的病变范围虽在局部，但通常患者存在脏腑功能失调、阴阳失衡的全身性表现，“阴阳”是评估机体稳态的参量，平衡机体整体的阴阳平衡是防病治病的大方向，调节人体整体微环境是中医预防肿瘤的优势[15]。近年来，众多学者将自噬与中医阴阳学说相联系，丁莉等[16]认为自噬活动的正常是阴阳平衡的体现，自噬调控网络有正性调控机制（阳）和负性调控机制（阴），机体既有促进自噬（阳）的一面，也有抑制自噬（阴）的一面。若自噬功能不足（阳虚），则阳不制阴，易遭邪毒（阴）堆积。宫颈癌前病变状态自噬活动下降，“自洁”功能受到影响，该状态持续存在，机体失去阴阳平衡稳态，病变则容易进一步深入。故欲“防止传变”“先安未受邪之地”，需要我们正确认识宫颈癌前病变的病因病机及传变规律，认清病变不同阶段的自噬分子机制，整体上可遵循平衡阴阳的方法，使自噬功能稳定正常发挥，来达到防止病邪深入的目的。

4 中医药防治宫颈癌前病变及调控自噬

随着中医药的广泛应用和研究，中医药在防治疾病方面的效力日益凸显，基于中医学对自噬不断深入的认识，中医药对细胞自噬的调节作用备受关注，其中包括中药成分、单味中药、中药复方等，来治疗和预防癌变。刘发英等[17]通过体外实验，发现中药莪术分离出的莪术醇能明显抑制人宫颈癌SiHa、HCC94细胞增殖，诱导细胞自噬和凋亡，一定程度上可以预防宫颈癌。陈海丽等[18]通过体外培养人宫颈癌（Hela）细胞，观察到中药复方儿黄散可以有效逆转CIN，并进一步深究发现儿黄散可抑制Hela细胞增殖。许秋菊等[19]发现麦冬皂苷B可通过抑制Akt/mTOR信号通路诱导HeLa细胞自噬。李光荣通过基础实验研究证实，中药内服配合宫颈Ⅰ号栓能有效抑制HPV感染，有助于宫颈癌前病变细胞转向正常细胞，防止癌变发生[20]。李薇[21]通过临床观察研究发现，中药保妇康栓能够抑制HPV感染，它能够使病毒DNA数降低，并减轻患者的临床症状。也有文献报道证实了一些单味抗肿瘤中药与自噬的相关性，如雷公藤、蟾酥等可以提升肿瘤细胞的自噬水平，促使其发生自噬性死亡[22]。“防重于治”一直以来是中医所推崇的原则，而中药防癌具有耐药性低[23]、副作用小、顾护机体正气等优势，中医药调控自噬有望成为切断并扭转宫颈癌前病变新的安全有效的防治方法。

5 小结与展望

随着宫颈癌筛查的普及、疫苗的研制及人们自我保健意识的提高，宫颈癌的预防已有一些突破和进展，但还远远不够，宫颈癌防治仍是保障妇女健康的重大课题，在宫颈癌前病变的防癌黄金期，中医治未病中的“既病防变”思想需要贯穿始末，细胞自噬在其中发挥的微观分子机制和中医既病防变内容的相关联系，为中医药通过调节自噬水平、维持机体内环境稳态以防治宫颈癌前病变提供了一定的理论依据。然中医药对自噬的相关研究尚处于起步阶段，缺乏十分充足的证据，中药调控自噬的具体作用机制、选择何种中药或复方、采用内治或外治、确切疗效如何等，都是我们防治宫颈癌前病变所要面临的问题，有待我们进一步研究。