妊娠合并新冠肺炎抗病毒治疗的药物安全性评估

钟秀媚，王凌嵩，骆碧云，杨彩华

2019年12月新型冠状病毒肺炎(corona virus disease 2019，COVID-19)爆发，目前疫情已发展为全球性大流行。妊娠期妇女是该病毒易感人群，对病毒性呼吸系统感染的炎性应激反应性明显增高，且病情进展快。国家卫生健康委员会印发的数版《新型冠状病毒肺炎诊疗方案》(以下简称诊疗方案)推荐的抗病毒治疗方案最初推荐α-干扰素(INF-α)和洛匹那韦/利托那韦，后又增加利巴韦林，到2020年3月4日发布的试行第七版，又新增了磷酸氯喹和阿比多尔。诊疗方案中推荐的抗病毒药物，大多是从治疗严重急性呼吸综合征冠状病毒(severe acute respiratory syndrome coronavirus，SARS-CoV) 和中东呼吸综合征冠状病毒(Middle East respiratory syndrome coronavirus，MERS-CoV) 的临床经验而来。由于考虑到安全性、伦理、成本等原因，药物临床试验基本将孕妇排除在外，以上推荐药物未在孕妇中批准使用。原美国 FDA妊娠安全性分级虽可提供一定程度的参考，但目前妊娠期用药安全性更侧重于循证医药学证据的综合评估。笔者以“新型冠状病毒肺炎、妊娠期、抗病毒、α-干扰素、洛匹那韦/利托那韦、利巴韦林、磷酸氯喹/硫酸羟氯喹、阿比多尔”为检索关键词，通过计算机检索PubMed、 Cochrane、CNKI、万方、维普等数据库，汇总关于诊疗方案推荐抗病毒药物在妊娠期使用安全性的国内外信息，以期对妊娠合并新冠肺炎，尤其是致畸敏感性最高的妊娠早期治疗药物选择提供较全面的安全性信息参考。

1 α-干扰素

干扰素是内源性糖蛋白，通过激活干扰素诱导/刺激基因发挥抗病毒作用。诊疗方案指出，雾化吸入α-干扰素可作为抗新型冠状病毒的试用治疗措施，用以提高患者呼吸道黏膜的病毒清除效果。Yu等[1]报道7例孕晚期新冠肺炎患者，均给予抗病毒治疗包括奥司他韦、更昔洛韦、干扰素和阿比多尔，同时联合支持治疗后，临床症状改善，核酸检测阴性，新生儿产后28 d均无异常。

α-干扰素FDA分级C级，动物实验未观察到致畸及生殖毒性。研究给予妊娠女性注射α-干扰素后，胎儿血液和羊水中均未检测到干扰素，其药代动力学参数和非孕妇相似。一项妊娠期使用α-干扰素治疗原发性血小板增多症的安全性系统评价，接受干扰素治疗组63例，对照组71例未接受任何药物治疗，结果治疗组无重大畸形或死产，1例自然流产和13例早产(占所有暴露病例的20%)；对照组46例(65%)流产，3例(4%)死产和4例(5.6%)早产，表明与一般人群相比，干扰素不会显著增加主要畸形、流产、死产或早产的风险[2]。

干扰素为基因重组蛋白，雾化给药后经肺部吸收的剂量低，动物身上也观察到较高的安全性，其雾化吸入对孕妇而言相对安全。《妊娠期与产褥期新型冠状病毒感染专家建议》推荐使用α-干扰素雾化吸入，早孕期使用有阻碍胎儿生长发育的风险，应做好充分的知情告知。

2 洛匹那韦/利托那韦

洛匹那韦/利托那韦体外实验已证实其可抑制SARS病毒3CL蛋白酶15。一项多中心回顾性队列研究将洛匹那韦/利托那韦加到标准治疗方案中治疗SARS，添加洛匹那韦/利托那韦组总体病死率和插管率较接受标准治疗组低(分别为2.3% vs 15.6%和0 vs 11.0%,P<0.05)[3]。陈旭等[4]报道3例妊娠合并新冠肺炎患者，经洛匹那韦/利托那韦联合阿比多尔或激素治疗后，核酸检测阴性，胎儿生长发育良好。

洛匹那韦/利托那韦FDA分级C级，动物研究中未见与治疗相关的胎仔畸形，但在接受母体毒性剂量的大鼠中发生了胚胎和胎仔发育毒性。一项研究分析2000-2007年间，妊娠登记处所有报告的洛匹那韦/利托那韦妊娠暴露和出生结局的完整数据，显示洛匹那韦/利托那韦出生缺陷发生率与对照组差异无统计学意义[5]。来自英国和爱尔兰10年监测数据显示，在4 609例妊娠暴露于洛匹那韦后出生的婴儿中，134例婴儿有出生缺陷，整体先天性畸形率(2.9%,95%CI:2.4%～3.4%)与未感染艾滋病毒人群中观察到的先天性畸形率相当[6]。一项2 191例使用洛匹那韦/利托那韦的孕妇的8个队列荟萃分析结果显示，早产率为13.2%(95%CI:10.9%～15.5%)，低体质量率为16.2%(95%CI:12.9%～19.5%)，与美国6个中心进行前瞻性队列中HIV阴性的妇女相似[7]。

洛匹那韦/利托那韦的胎盘转运率低，在治疗剂量(400 mg/100 mg,每天2次)下，动物和人类研究中都未出现相关毒性报道，《妊娠期与产褥期新型冠状病毒感染专家建议》推荐妊娠合并新冠肺炎者使用洛匹那韦/利托那韦，安全性较高。口服溶液剂型含有约42%(V/V)乙醇和约15%(W/V)丙二醇，而胎儿肝脏代谢功能和肾脏排泄功能低，为避免洛匹那韦、酒精和丙二醇在胎儿体内蓄积，不建议孕妇使用口服溶液剂型。

3 利巴韦林

利巴韦林作为SARS和MERS治疗方案的一部分，治疗高致病性冠状病毒呼吸综合征患者中疗效有限，单用效果差，推荐联合干扰素或洛匹那韦/利托那韦使用。宋晓兵等[8]报道1例新冠肺炎患儿经洛匹那韦/利托那韦联合干扰素雾化吸入治疗后效果不佳，改用利巴韦林注射液联合干扰素治疗后体温恢复正常。未检索到妊娠期妇女使用利巴韦林的报道。

利巴韦林FDA分级X级，可透过胎盘。在暴露于利巴韦林的动物中已证实存在显著的致畸和胚胎杀伤作用。利巴韦林妊娠登记处记载2003-2016年272例直接暴露(妊娠期间或妊娠前6个月接受至少1剂利巴韦林)或间接暴露(妊娠前6个月或妊娠期间与服用利巴韦林或与过去6个月内服用利巴韦林的男性发生性接触)的妇女，其中活产180例，随访1年，85例直接暴露的妇女中有7例出生缺陷病例(8.2%, 95%CI:3.4%～16.2%)，95例间接暴露的女性中有4例出生缺陷病例(4.2%,95%CI:1.2%～10.4%)，根据报道的出生缺陷模式，初步发现并不表明利巴韦林存在明显致畸性[9]。Rezvani等[10]报道1例妊娠7周患者接受利巴韦林(每天200 mg肌肉注射，连续3 d)治疗疑似SARS，孕40周分娩一健康女婴，8个月随访中体检完全正常，无畸形或其他轻微异常迹象。

目前仍缺乏大样本数据证明利巴韦林对人有致畸作用，但基于动物中证实的显著致畸和胚胎毒性，不建议孕妇妊娠早期使用。孕中晚期如其他抗病毒药物治疗效果不佳，权衡利弊下酌情使用，并充分告知潜在风险。

4 磷酸氯喹/硫酸羟氯喹

氯喹已证明细胞培养条件下对SARS冠状病毒有效，同时具有预防和治疗方面的优势。武汉病毒研究所在对新冠病毒的体外研究中观察到氯喹在Vero E6细胞中COVID-19感染的进入阶段和进入后阶段均起作用。除具抗病毒活性外，氯喹还具有免疫调节活性，在体内协同增强抗病毒作用。

氯喹FDA分级C级，动物实验显示高剂量下具有胚胎毒性。某报告总结了1969-1978年间169例孕妇在妊娠期间每周给予氯喹300 mg 进行疟疾化学抑制的妊娠结局，结果显示氯喹并不增加先天性畸形率[11]。1例患有系统性红斑狼疮的孕妇在5次妊娠史中，3次妊娠期均接受高于推荐剂量的氯喹(250 mg，每天2次)治疗，1次在孕6+周开始，另外2次整个孕期都接受了氯喹治疗，出生的新生儿都出现了内耳畸形和其他异常。在其他2次无氯喹暴露史的妊娠中分娩的新生儿均正常[12]。

羟氯喹和氯喹具有相似的作用机制，两者的平行体外抗SARS-CoV-2活性研究显示两者均有抗病毒效果。羟氯喹半数抑制浓度EC50显著低于氯喹，且安全性更高，毒性更低。《上海市2019冠状病毒病综合救治专家共识》提出可试用硫酸羟氯喹治疗新冠肺炎。

羟氯喹可透过胎盘，脐带血浓度和母体血浓度几乎相同。一项前瞻性比较研究评估了114例(妊娠前3个月暴露率占98.2%)宫内暴露于羟氯喹与455例非暴露组相比，先天性畸形发生率结果无统计学差异(7.2% vs 3.4%,P=0.094)[13]。2016年Kaplan等[14]对妊娠期使用羟氯喹治疗自身免疫性疾病进行系统评价，评价了8项研究，其中3项研究的羟氯喹剂量为每天200～400 mg，结果表明妊娠期使用羟氯喹并不增加不良结局风险，自然流产风险增加可能与疾病本身有关。

氯喹低剂量抗疟时虽未观察到致畸风险增加，但有人类致畸性的少数报告，动物实验中也观察到相关胚胎和胎儿毒性。新冠肺炎推荐磷酸氯喹剂量为500 mg，每天2次，属较高剂量，导致不良妊娠结局风险较高，不推荐孕妇使用，除非获益明确大于风险。羟氯喹较氯喹安全性更高，毒性更小，多项研究证实羟氯喹在孕妇中有较高安全性，可作为妊娠合并新冠肺炎患者的试用药物。

5 阿比多尔

阿比多尔主要通过抑制病毒脂质囊膜与宿主细胞膜的接触、黏附及融合而阻断病毒的复制，对多种病毒有抑制作用，还能诱导干扰素产生，起到间接性抑制病毒的功效。体外实验中，阿比多尔具有直接的抗病毒作用，可有效抑制SARS病毒繁殖。李兰娟团队研究显示，阿比多尔在10～30 μmol/L浓度下，与药物未处理组比较，能有效抑制冠状病毒达到60倍，并且显著抑制病毒对细胞的病变效应。阿比多尔动物实验显示无致畸、致突变作用。俄罗斯版说明书提及妊娠早期禁用，中晚期权衡利弊使用，且仅限于治疗和预防流感。余楠等[15]报道23例孕晚期合并新冠肺炎患者经抗病毒药阿比多尔，洛匹那韦/利托那韦联合中药治疗后，截至随访已出院2例；2例重症患者已恢复，肝功能目前正常；10例肺部病变较前吸收，病情稳定；9例未发展成重型，仍在接受治疗，23 例分娩的新生儿预后良好，无并发症。未检索到更多妊娠期妇女使用阿比多尔的相关报道。由于阿比多尔在孕妇群体中安全性缺乏相关回顾性研究，建议妊娠早期禁用，中、晚期慎重使用。

综上所述，对于妊娠合并新冠肺炎患者，治疗时应考虑妊娠周数，尽可能选择对母儿影响较小的药物，满足患者治疗需求的同时保证对胎儿的影响最小化。上述抗病毒药物在妊娠期使用具有一定风险，仍需更多的研究支持其有效性和安全性。基于现有资料，α-干扰素雾化吸入、洛匹那韦/利托那韦片剂的妊娠期安全性研究数据相对较充分，是妊娠期使用相对风险较低的药物，可作为有指征进行新冠肺炎患者抗病毒治疗的孕妇首选药物。诊疗方案推荐的氯喹为高剂量，除非获益明确大于风险，通常不推荐使用；羟氯喹妊娠期安全性较高，可作为试用药物。阿比多尔在妊娠期使用数据不充分，建议妊娠早期禁用，中晚期慎用。利巴韦林由于在动物实验中有致畸性且半衰期长，妊娠早期禁用，中晚期仅在其他抗病毒药物治疗效果不佳时酌情使用，并充分告知潜在风险。应注意，由于未有任一药物批准用于妊娠期，临床仍需权衡利弊后慎重使用，并做好充分的知情告知。除早期积极抗病毒治疗外，有效、安全提供支持治疗、中医治疗及心理疏导，对疾病的转归亦有一定促进作用。