OCTA测量近视人群视网膜血管密度及中心凹无血管区的研究进展

王雪晴 夏丽坤

作者单位：中国医科大学附属盛京医院眼科，沈阳 110004

近视已成为影响视觉质量的最常见的眼部疾病之一，尤其在亚洲地区[1]，预计到2050年，近视人群将达到全世界的49.8%，其中高度近视可达五分之一[2]。且近视的年龄趋势逐渐减小[3]，对年轻近视人群的防护刻不容缓。近视的发展不仅伴随屈光系统的异常，还会出现视网膜厚度及血管密度的改变，弧形斑、豹纹状眼底甚至黄斑裂孔、后巩膜葡萄肿、眼底近视性黄斑变性等等[4]。

如今有很多不同的手段可以得到眼底视网膜的结构图像和血流速度，其中包括荧光素血管造影（Fundus fluoresecine angiography，FFA）、吲哚青绿血管造影（Indocyanine green angiography，ICGA）和光学相干断层扫描（OCT）等等。其中基于OCT原理的光学相干断层血管成像（Optical coherence tomography angiography，OCTA）作为一种新兴无创的检查手法，无需造影剂即可获得高分辨率的视网膜断层成像，并具备良好的重复性和可靠性[5]。笔者对高度近视人群的早期视网膜血管密度变化及其影响因素进行了总结，并详细阐述OCTA的由来、性能以及用OCTA研究近视人群眼底血管密度和中心凹无血管区（Fovea avascular zone，FAZ）的变化及影响因素，包括辅助病理性近视诊断的研究进展，这有助于临床对近视疾病的预防和控制。

1 OCTA的历史及进展

OCTA又称血管OCT，OCT曾于1991年发现并提出，其使用低相干干涉技术拍摄出了离体视网膜的断层结构图像[6]，于1993年为临床提供了视网膜结构的可视化以及对眼底病变的诊断依据，并在近些年来不断更新，从最早的时域OCT（Time-domain optical coherence tomography，TD-OCT）到傅里叶域OCT（Fourier-domain OCT，FD-OCT）、光谱域OCT（Spectral domain OCT，SD-OCT）和扫描源OCT（Swept source OCT，SS-OCT），扫描的分辨率及速度都得到了极大的提高。在这个更新迭代的过程中，还有很多技术产生并应用到临床，包括多普勒测速、相位测量、散斑方差技术、光学显微血管造影（Optical microangiography，OMAG）、分频幅去相关血管成像（Split spectrum amplitude decorrelation，SSADA）等等。其中，1997年多普勒技术在OCT的应用使得人类可以获得眼底的血流速度，之后基于多普勒频移的A-扫描相位的出现，可以使用带有TD-OCT的彩色多普勒OCT（Color doppler optical coherence tomography，CDOCT）[7]，并在之后进入SD-OCT，提升了扫描速度[8]。散斑方差技术在2005年被Barton和Stromski提出[9]，先后应用于TD-OCT和SS-OCT，其不受相位噪声的影响，优化了多普勒技术的角度依赖。OMAG由2007年被提出[10]，从2010年起应用于临床，这项技术辅助OCTA实现了对视网膜和脉络膜深度血管成像的分辨，有着更强的识别血管的敏感性和更高的信噪比[11]。而最新出现的SSADA是一种可以提高信噪比的运算方法，由2012年Jia等[12]提出，这项技术降低了轴向的运动噪声，尤其适合横向血流信号的视网膜和脉络膜成像。

随着技术的发展，OCTA的出现开辟了1个新的时代，它在OCT的基础上，利用上述提到的多普勒算法、OMAG技术和SSADA等技术研究眼底血管结构走行和血流速度。作为一种新兴的非侵入性成像技术，它可以提供三维的眼底血管成像，且相对OCT分辨率更高，捕捉图像和扫描频率更快，如今的OCTA仪器不仅可以得到黄斑区和视盘区的浅、深层视网膜血流成像、脉络膜血流成像及视网膜厚度，还可以得到相关的血流参数如血管面积密度、血流速度，甚至前节的房角结构、角膜及其上皮厚度等，功能非常强大。它的自动分层技术（En-face）可将视网膜自动检测出不同的视网膜层，但它的分层不符合眼底血管分层的标准定义，其中浅层被设定为内界膜（Internal limiting membrane，ILM）3 mm以下和内从状层（Inner plexiform layer，IPL）以下15 mm，深层为IPL以下15～70 mm[13]。

现有3种获得图像的OCTA技术：基于散斑、基于振幅和基于相位。在三者的比较中，振幅去相关法可以提供最平滑的图像，相位方差法则对抑制组织噪音最有效，且SSADA的应用对三者均有很大改善[14]。

目前较为常用的商用OCTA机器有德国蔡司公司的HD-OCT AngioPlex和美国Optovue公司的RTVue XR OCT（AngioVue）TM。前者以OMAG算法处理血流信息，利用名为FastTracTM的视网膜跟踪专利技术减少运动伪影[15]，后者则用SSADA算法处理信息，每幅图像由2幅正交图像组成，利用运动矫正技术（Motion correction technology，MCT）校正垂直和水平的眼球运动。原理则都是利用同一位置多个B超扫描输出浅、深和全层的视网膜血流图并进行分析。近两年AngioPlex也应用了SSADA算法，商业化的不断发展也加快了OCTA技术在临床的广泛使用。

2 OCTA流量信号的量化

目前AngioPlex机器自带的定量分析仪器可以得到浅层黄斑区视网膜的血流密度及中心凹无血管区FAZ的面积周长以及形态指数，3 mm×3 mm测量范围包括直径1 mm内圆和直径3.0 mm外圆，共分为中央和中央凹旁上方、下方、颞侧、鼻侧等5个区域。6 mm×6 mm范围则增加了外层的4个方向区域。其中血流密度还包括血管的线性密度和灌注密度，分别代表血管线性长度与面积的比值以及血管覆盖面积与区域面积的比值[5]。Optovue机器于2018年更新了血流量化2.0系统，优化了自动定位断层和FAZ测量参数，不仅可以测量深、浅层的黄斑区和视盘区的视网膜血流密度，还能单独得到毛细血管的密度数据，而且测出脉络膜新生血管（Choroidal neovascularization，CNV）病变的敏感度很高[16]。这款机器不仅可以测量黄斑区3 mm×3 mm和6 mm×6 mm区域的血流密度，还可以测量视盘区4.5 mm×4.5 mm区域。其中血流密度为流动血管占相应区域面积的百分比，且每个区域的血流密度都会提供对应的厚度值以方便统计。

3 近视人群视网膜血管密度及FAZ的变化

以往研究均表明高度近视人群浅、深层的黄斑区血管密度会降低[17]。推测眼轴的伸长会物理牵拉视网膜至其血管变窄、耗氧量下降进而导致毛细血管的丢失、血管密度的降低和无灌注区面积的增大及不规则的边界[18]。也有一种说法是耗氧量的下降是由于代谢降低[19]，具体的理论机制尚未得到确切证实。Mo等[20]表示没有病理性眼底改变的高度近视组与正视组相比并未有明显的眼底血流改变，Li等[21]则发现在尚未出现明显眼底退行性改变的时候，高度近视患者已经出现眼底毛细血管密度的下降，但视网膜的自我调节早期仍可维持血流速度以保证充足营养供应。但他们并未发现FAZ的变化差异有统计学意义，这可能源于数据样本量少以及测量FAZ软件的准确性不够。也有研究认为其中黄斑区中心凹的血流密度降低程度并不明显[22]。Cheng等[23]认为深层中央凹旁血管密度可作为高度近视毛细血管丢失的一个指标。

Fan等[17]并未得出视盘区血管密度的明显变化，这与其他研究结论不一致[24]，He等[25]也认为高度近视人群视盘区的血管密度更低，且FAZ面积更大。对近视儿童群体，Gołębiewska等[26]同样得出了相比正常儿童，近视的浅层视网膜血管密度是降低的，且FAZ面积增大的结论。

4 血管密度及FAZ的影响因素

4.1 眼轴长度

近几年的研究显示，高度近视人群浅、深和全部的黄斑区和视盘区视网膜血管密度的减少均与眼轴长度（Axial length，AL）显著相关[20，27，28]。He等[25]的研究对象以轴性近视为主，他们还得出了浅层黄斑区视网膜血管密度与AL无关的结论，推测可能与研究人群较年轻有关。Li等[29]发现鼻侧的乳头周围视网膜血管密度与AL呈负相关，推测鼻侧象限的视乳头旁视网膜血管相比其他象限更易受到相关结构改变的影响，而其他区域则无明显统计学意义。鲁伟聪等[30]却认为黄斑区视网膜血管密度与AL无关，这可能与研究人群无眼底黄斑区病变有关，且例数过少。He等[25]得出浅层FAZ面积与AL显著相关，但这个结论尚有争议。Tan等[31]认为浅、深层FAZ面积均受AL影响，也有其他研究者[21]得出无相关性的结论。另外，谭亮章等[32]发现近视性屈光参差患者的长AL眼较对侧眼的浅层血管密度明显增加，推测是机体为了保证长AL眼的正常视网膜功能，但具体机制尚未清楚。

4.2 视网膜厚度

视网膜内层厚度和血流灌注之间有很强的相关性，Yu等[33]研究了正常人群中黄斑区和视盘区视网膜的血流灌注与对应的内层视网膜厚度密切相关，尤其是毛细血管的血流灌注。近视人群中，黄斑区的浅层视网膜密度和对应区域厚度也呈正相关的关系，尤其在中心凹[22]，视网膜厚度的降低可能导致氧气和营养需求的减少，从而导致血流灌注密度的减少。其中黄斑区视网膜血流密度下降可能与内核层变薄有关[34]。

He等[25]还得出近视人群的视网膜血管密度与视乳头视网膜神经纤维层（Retinal nerve fibre layer，RNFL）厚度呈正相关，这与Abdolrahimzadeh等[35]一致。另外，Yang等[36]表明浅层黄斑区视网膜血管密度还与黄斑区神经节细胞层（Macular ganglion cell complex，mGCC）厚度呈正相关，且他们发现理论上浅表黄斑部血管密度每增加100%，平均mGCC厚度增加28.2%。这可能与RNFL层到GCC层主要由浅层视网膜供血有关，由于近视人群AL的增长，眼底的缺血缺氧导致神经节细胞营养不良，进而使眼底视网膜厚度和密度降低。而Li等[29]则认为乳头周围RNFL的减少趋势与视网膜象限乳头周围血管密度的变化趋势不同，他们认为这个结果不支持目前假设的由AL伸长所导致的理论。故RNFL、血管密度与AL的相关性还需进一步研究解释。

FAZ面积也受中心凹视网膜厚度、中心凹神经节细胞层和RNFL厚度影响[25]。Tan等[31]也表示中心凹视网膜厚度和RNFL厚度会影响FAZ面积，推测视网膜中央厚度的降低，使视网膜结构排列不够紧密，进而导致内核层的变薄，降低了血流密度，从而增大了FAZ面积[34]。

4.3年龄

浅层和深层的黄斑区视网膜血管密度会随着年龄的增加而减小[37]，关于FAZ的变化尚有争议。田春柳等[38]认为FAZ的相关参数不受影响，另有研究表明近视人群中随着年龄的增加，流量指数和血管面积密度分别以0.6%和0.4%的速度下降，而FAZ面积增大[39]。Iafe等[40]表示正常人群里FAZ面积也会受年龄因素影响，这与Shahlaee等[41]研究一致。随着年龄增长，视网膜血管的自我调节能力逐渐下降[42]。

4.4 屈光度

有研究表明，屈光度和浅层黄斑区血管密度呈正相关。随着患者近视度数的增大，血流密度是下降的[22，34]。鲁伟聪等[30]则认为仅中心凹处的血管密度与屈光度呈弱相关。屈光度受诸多因素影响，不仅包括长眼轴导致的屈光度，还有晶状体等其他屈光系统引起的改变，故分析眼底血流变化的时候，可以考虑排除散光过大的患者[27]。

4.5 其他

He等[25]得出倾斜视盘比与视乳头周围血流灌注呈正相关，机制尚未清楚，猜测视盘倾斜对乳头周围微血管的直接机械损伤是导致其血管密度降低的原因，这种情况可能是因为AL伸长所致。另外，还有文献表示性别也是影响因素之一，年轻的高度近视人群中女性相比男性的FAZ面积更大[31]。

5 视网膜血管密度与最佳矫正视力的关系

负责视觉功能的光感受器的血流供给主要来自脉络膜，近视人群的脉络膜血流灌注呈一个减少的状态[43]，这可能导致了近视人群视敏度的降低，其中视网膜的贡献相比脉络膜弱了许多。但也有文献表示黄斑区的血流密度与最佳矫正视力（BCVA）呈正相关[20]。另外，Abdolrahimzadeh等[35]发现在无黄斑病变的长AL组和对照组中，2组的BCVA都与AL呈负相关，且与视乳头旁RNFL厚度呈正相关。他们得出视乳头旁RNFL厚度都是BCVA的独立预测因子，而脉络膜厚度并不能成为独立预测因子的结论，不过他们研究的数据样本较少，还需更大基数的人群进一步研究。

6 OCTA在病理性近视诊断中的进展

OCTA在病理性近视所导致的后巩膜葡萄肿[44]、CNV、视网膜劈裂[45]等并发症的诊断中均有一定帮助。诊断CNV的辅助检查有彩色眼底摄影、FFA和OCT等，OCTA已被证明对近视性CNV的诊断具有很高的敏感性[46，47]。Chhablani等[48]表示FFA诊断近视CNV的重复性优于SD-OCT，但SDOCT可以作为排除CNV的较好工具。Cheng等[49]表示OCTA可以显示外层视网膜的灌注减少。因为OCTA只能显示线性血流，故有一些信号干扰，但对病理性近视的活动性CNV形态诊断有帮助[17]。建议OCTA与其他检查结合应用，会比单独使用诊断更明确[50]。

7 OCTA的缺陷

OCTA仍有一些不足之处，包括患者注视过程中因视力较差导致的配合不佳、眼球跟踪失败等。相比AL小于26 mm的人群，AL大于26 mm的近视人群测量浅层黄斑区视网膜密度用6×6扫描的可重复率是更低的，而3×3相对更加准确[51]。为了排除AL对光学放大率的影响，很多文献应用放大矫正公式和软件来调整量化值，这进一步增加了误差[21，27]。另外，自动分层技术不可避免地会出现分割误差，眼底的病理改变越复杂，其分割的准确性就越低。而且对深层视网膜血管密度的测量依然很难去除投影伪迹，研究时需考虑到这一因素，伪影的去除可进一步优化眼底血管的可视化及定量分析[52]。

8 总结与展望

本文已总结目前为止相关领域的研究进展，现已知近视人群视网膜血管密度均有所降低，关于FAZ相关参数的变化尚有争议，其中影响眼底血流变化的因素包括AL、年龄、屈光度、视网膜厚度等。还有研究发现血压、体位、空气成分等全身因素甚至外界因素，都会使眼底血流产生变化[53]。在疾病发展的过程中，视网膜自我调节的失代偿是很多疾病的早期表现，故尽早发现近视人群的眼底改变是临床工作的重任之一。OCTA对视网膜血管进行分层显示并定量分析的能力对临床科研有着重要的指导意义，近视人群眼底血流减少的具体机制还需进一步研究。

利益冲突申明本研究无任何利益冲突

作者贡献声明王雪晴：收集数据；参与选题、设计及资料的分析和解释；撰写论文；根据编辑部的修改意见进行修改。夏丽坤：参与选题、设计、资料的分析和解释，修改论文中关键性结果、结论，根据编辑部的修改意见进行核修