帕博利珠单抗致免疫相关性重症肌无力1例

徐小婷，马芳，刘文辉，罗芝英，孙宝，刘艺平，叶溪（. 上饶市人民医院药学部，江西 上饶 000；2.中南大学湘雅二医院肿瘤中心，长沙 00；.中南大学湘雅二医院药学部，长沙 00；.广西壮族自治区人民医院药学部，南宁 5002）

1 临床资料

患者，女，31 岁，身高160 cm，体质量42 kg，体表面积1.49 m2。既往体健，否认肝炎、结核、疟疾病史，否认高血压、心脏病、高血糖等病史。患者于2018年4月于当地医院检查发现左纵膈肿物，并于2018年5月15日行左前纵膈肿块扩大切除术，术后病理提示胸腺瘤，肿瘤有弥漫增生的淋巴样细胞与其间散在分布的包浆透亮，含透明核的上皮细胞混合组，符合B1 型胸腺瘤。术后1月余患者左侧眼睑下垂，诊断为重症肌无力（眼肌型），给予新斯的明联合强的松治疗后好转。2018年7月11日行调强放疗（DT50 Gy/25 F）。2020年6月15日因胸腔种植行左开胸腺瘤转移病症扩大切除术，术后病理：PD-L1（CPS：80）。 于2020年8月12日至10月9日行第1 ～4 周期的化疗联合免疫治疗：环磷酰胺1000 mg ivgtt d1 ＋多柔吡星40 mg ivgtt d1 ＋顺铂105 mg ivgtt d1 ＋帕博利珠单抗100 mg ivgtt d1 q21 d。11月9日和11月30日分别行第1 和第2 周期免疫维持治疗：帕博利珠单抗100 mg ivgtt d1 q21 d。

患者在行第2 周期免疫维持治疗后，出现咳嗽、咳痰，并感饮流质时易从鼻孔反流。11月30 号肺部CT：双肺散在多发结节灶，左侧胸膜增厚。12月9日因咳嗽、咳痰加重伴气促入院。查体：体温36.3℃，脉搏108 次·min－1，呼吸20 次·min－1， 血压109/86 mmHg（1 mmHg ＝0.133 kPa）。实验室检查：白细胞计数6.65×109·L－1，中性粒细胞比值83.70%↑，淋巴细胞计数0.54×109·L－1↓，淋巴细胞比值8.10%↓，血沉81 mm·h－1↑，C 反应蛋白10.40 mg·L－1↑，真菌、结核杆菌、巨细胞病毒、流感病毒等病原学检查无明显异常。肺功能：（用药后）用力肺活量1.79 L ↓，一秒用力呼气容积1.54 L，一秒用力呼气量占用力肺活量比值86%。中重度限制性通气功能障碍，肺弥散功能轻度损害，支气管舒张试验阴性。予以左氧氟沙星注射液0.5 g ivgtt qd。2020年12月11日肺部CT：双肺弥漫微结节及多发渗出、实变，较前稍进展。患者咳嗽咳痰症状大致同前，改用哌拉西林舒巴坦钠4.5 g ivgtt bid。12月13日痰培养：大肠埃希菌＋＋＋，哌拉西林舒巴坦敏感，继续当前方案抗感染治疗。12月16日患者诉晚夜间阵发性咳嗽，复查肺部CT：双肺弥漫小气道结节及多发渗出、实变，较前稍进展；12月17日患者感说话较前含糊、口唇咽喉及四肢无力（活动后更明显）感加重自行挂神经内科门诊就诊，考虑重症肌无力可能性大，予以溴吡斯的明60 mg po tid。12月18日患者仍诉乏力明显，夜间咳嗽加重，考虑患者有PD-1 抑制剂的用药史，免疫检查点抑制剂相关性肺炎及相关性重症肌无力可能性大，停用哌拉西林舒巴坦钠，予以甲泼尼龙琥珀酸钠80 mg ivgtt qd。12月21日肺部CT：双肺弥漫小气道结节较前稍好转；右肺上叶新增多发片状磨玻璃影，考虑感染可能性大。给予美罗培南1 g ivgtt q8 h。12月25日：白细胞计数12.14×109·L－1↑，中性粒细胞比值97.30%↑，血沉61 mm·h－1↑，C 反应蛋白9.69 mg·L－1↑，患者仍诉咳嗽，活动后心率增快，心率128 次·min－1↑，氧饱和度波动在90%左右；说话含糊、口唇咽喉及四肢无力感加重；院外检测的神经肌肉接头抗体兰尼碱受体钙释放通道抗体：阳性；乙酰胆碱受体抗体：10.63 nmol·L－1↑（参考值＜0.45 nmol·L－1），结合患者症状及抗体检查结果，“重症肌无力”诊断明确。考虑患者肺部病变在抗菌药物及激素处理后仍有进展，说话、咽喉部吞咽及四肢无力较前困难，12月26日予以静注人免疫球蛋白（pH 4）20 g ivgtt qd（连用5 d）。6 d 后患者咳嗽咳痰好转，吞咽困难均较前好转。2021年1月1日，将甲泼尼龙琥珀酸钠减量至60 mg ivgtt qd。1月4日肺部CT：左肺下叶术区纤维索条较前好转，双肺弥漫小气道结节较前减少，右肺上叶多发片状磨玻璃影较前减少。白细胞计数6.15×109·L－1，中性粒细胞比值72.7%，血沉62 mm·h－1↑，C反应蛋白1.07 mg·L－1。1月6日患者感咳嗽、吞咽困难及四肢肌力状态较前明显好转，予以出院。出院带药：甲泼尼龙片40 mg po qd，每周减8 mg；头孢呋辛酯片250 mg po bid。

2 讨论

2.1 免疫相关不良反应和胸腺瘤

PD-1 抑制剂通过免疫检查点PD-1/PD-L1 通路，激活效应T 细胞，在发挥抗肿瘤作用的同时也伴有免疫相关不良反应（irAEs）的发生[1]。irAEs 常发生在皮肤、内分泌、肝脏、胃肠道、肺、类风湿性/骨骼肌等器官，还可发生在神经、血液、肾脏及心脏等部位[2]。其中神经毒性较罕见，如脑炎、重症肌无力和格林巴利综合征等，且早期如未及时诊治将导致严重后果[3-4]。重症肌无力属于神经系统免疫性疾病中较严重的一种，在使用帕博利珠单抗的患者中较为罕见（＜1%）。由于胸腺瘤发病率低，同时易合并自身免疫性疾病，如重症肌无力[5-7]，目前尚没有大型临床试验评价免疫检查点抑制剂在胸腺瘤中的安全性。唯一一项使用帕博利珠单抗治疗胸腺上皮肿瘤的Ⅱ期临床试验，因在研究早期irAEs 的高发病率（71.4%，5 例，其中1 例肌无力），该试验修改了研究方案，停止纳入胸腺瘤患者[8]。检索PubMed 和中国知网截至2021年6月30日的案例，共报道帕博利珠单抗治疗胸腺瘤患者9 例[9-16]，77.8%（7 例）患者出现了3 级以上的irAEs，其中33.3%（3 例）出现免疫相关性重症肌无力。可以看出，胸腺瘤患者的irAEs 较其他恶性肿瘤的发生率要高，其中包括免疫相关性重症肌无力。

2.2 导致该患者重症肌无力的可能因素

患者两年行左前纵膈肿块切除术后发现眼肌型重症肌无力，此次免疫治疗后患者诉说话、咽喉部吞咽及四肢无力，并发现抗乙酰胆碱受体抗体受体水平升高，被诊断为重症肌无力，很可能是胸腺瘤和PD-1 抑制剂两种因素共同影响的结果。因为在胸腺瘤中，肿瘤性胸腺上皮有可能诱导未成熟CD4＋CD8＋CD3＋淋巴细胞分化为CD4＋CD8－或CD4－CD8＋自身反应性淋巴细胞，鉴于胸腺瘤中缺乏功能性胸腺髓质，导致这些自身反应性细胞在循环中逃逸，进而产生自身免疫现象；此外，肿瘤性胸腺细胞会导致HLA-A24和HLA-B8 水平增加，这也被证明能够增加胸腺瘤患者自身免疫风险[5]。另一方面就是药物因素，有报道显示：PD-1/PD-L1 抑制剂能够激活效应T细胞，进而引起肿瘤细胞凋亡并释放大量的自身抗原或新抗原，导致CD8＋T 细胞和CD4＋Th 细胞的异常活化；同时通过抑制Foxp3 的表达，引起调节性T 细胞功能衰减，诱导自身免疫激活，导致器官损伤[6]。

2.3 免疫相关不良反应的防治

在治疗上，患者因咳嗽、咳痰，饮流质时易从鼻孔反流等症状入院，使用抗菌药物与抗胆碱药物治疗后症状逐渐加重，根据《免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南》[2]中免疫相关性肺炎和免疫相关性肌无力分级为3 ～4 级，立即给予激素冲击治疗。8 d 后患者的咳嗽咳痰明显好转，但是说话及咽喉部吞咽较前困难，甚至出现吞咽呛咳，加用了免疫球蛋白，持续5 d 后，患者症状明显缓解。一般而言，对于治疗中度或重度irAEs 需要中断PD-1 抑制剂治疗，并使用糖皮质激素进行免疫抑制[17-19]。而对于肌无力或肌无力危象患者需要同时考虑合并使用免疫球蛋白、血浆置换、依库丽单抗、利妥昔单抗或甲氨蝶呤[20]。此外，有报道表示：虽然免疫球蛋白与血浆置换治疗肌无力危象同样有效，但血浆置换对乙酰胆碱受体抗体阳性的肌无力患者起效更快，效果更好[21]。目前，没有证据支持或反驳在开始PD-1抑制剂治疗前对无重症肌无力患者进行抗乙酰胆碱受体抗体检测的效用。在临床中对既往存在肌无力或抗乙酰胆碱受体抗体阳性的胸腺瘤患者进行治疗时，在排除了其他治疗（比如分子靶向治疗、化疗等）的可能性之后，如果患者考虑接受免疫治疗，必须充分告知可能存在的风险，在权衡风险与获益的前提下进行免疫治疗。