基于治疗药物监测干预丙戊酸和利福平药物相互作用的案例分析

史群志，吴戈，刘芳群，鲁虹（南华大学附属长沙中心医院药学部，长沙 410004）

丙戊酸钠是临床常用的广谱抗癫痫药物，但其在临床上的治疗指数低，安全有效血药浓度范围较窄（50 ～100 μg·mL－1），服药周期长，容易发生不良反应，并且丙戊酸钠血药浓度与药效的相关度明显大于剂量与药效的相关度，体内药动学存在明显的个体差异，血药浓度波动较大，剂量难以掌握[1]，故临床需对其进行治疗药物监测（TDM）。有研究显示丙戊酸经细胞色素P450 2C19 酶代谢[2-3]，目前关注较多的主要是丙戊酸钠与碳青霉烯类的药物相互作用[4-6]，但丙戊酸钠和一线抗结核药利福平联用时是否存在药物相互作用，相关报道较少。本研究报道了两例肺结核合并癫痫患者，在长期使用抗癫痫药物丙戊酸钠治疗后同时开始使用含利福平的抗结核治疗，通过对其用药情况及血药浓度的分析讨论可以为丙戊酸钠和利福平联用时的药物调整提供经验和依据，保证临床用药的有效安全。

1 病例概况

病例1：患者男，25 岁，72 kg，2021年3月14日无明显诱因出现剑突下疼痛，为隐痛，与呼吸运动无关，无发作及缓解规律，静息状态下亦可发生。于外院就诊，胸片及肺部CT 示“双肺纹理稍增多、增粗、紊乱，右上肺可见点片状模糊影，密度不均，夹杂斑点状钙化影”，考虑“右上肺继发型肺结核可能”。4月12日为进一步明确肺部病变来本院就诊，门诊以“肺部病变查因”收入院。患者自幼有肢体阵发性颤动，以双手为甚。曾因反复出现“瞬时意识丧失、跌倒在地”等症被诊断为“癫痫”，规律服用丙戊酸钠缓释片0.5 g qd，自诉症状控制良好。本次入院检查结果示：凝血常规、血常规、血沉、D-二聚体、电解质、肝肾功能、心肌酶、大便常规、C 反应蛋白等均正常，肺部CT 可见右上肺尖明显结节影，周围有斑片状渗出，故完善PPD 皮试、T-SPOT. TB、痰AFB 和痰快培等检查，并监测丙戊酸钠血药浓度。4月14日检查结果回报，结核感染T 细胞检测阳性（＋）；痰涂片找抗酸杆菌阴性，确诊为肺结核，抗结核方案予以利福平0.6 g qd、乙胺丁醇0.75 g qd、吡嗪酰胺0.5 g tid 和异烟肼0.3 g qd，注射用薄芝糖肽4 mL qd 调节免疫；丙戊酸钠血药谷浓度监测结果回报2.47 μg·mL－1，患者确认每日规律服药，临床药师建议先增加丙戊酸用药剂量为 0.5 g q12 h，复查丙戊酸钠血药浓度，医师接受建议。4月21日患者复查丙戊酸钠血药谷浓度，结果小于0.5 μg·mL－1，临床药师查阅资料，考虑患者丙戊酸钠血药浓度下降不排除与利福平的酶诱导效应有关，建议停用利福平，改用利福喷丁0.6 g biw抗结核治疗，医师接受建议，于4月22日改用利福喷丁抗结核。4月27日患者再次复查丙戊酸钠血药谷浓度，结果为32.91 μg·mL－1，考虑患者病情好转平稳，当日出院。两周后，患者门诊复查丙戊酸血药浓度结果为71.26 μg·mL－1，达到有效浓度范围。

病例2：患者男，54 岁，47 kg，2021年1月中旬无明显诱因出现咳嗽咳痰，咳嗽夜间较重，3月开始出现盗汗，于外院就诊，肺部CT示：双肺纹理增多、紊乱，右肺门旁见不规则片状不均性高密度影，右肺上中野呈不均性密影，内见空洞，双肺内见多发大小不等结节状、片状密影，纵隔内见多发淋巴结增大，右侧胸膜不均性增厚。诊断：双肺多发病变，肺结核？占位？建议结核病专科进一步诊治。遂于4月26日来本院就诊，门诊以“肺部病变查因”收入院。既往史：患者9年前因外伤致颈椎骨折，手术治疗后开始出现癫痫，长期服用丙戊酸钠缓释片0.5 g qod，自诉癫痫控制可，近8年未发作。本次入院诊断：肺结核？感染？继发性癫痫。入院后予以注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠 2.0 g q8 h 抗感染，羧甲司坦口服溶液 10 mL tid 化痰，维生素B1穴位注射益肺，丙戊酸钠缓释片 0.5 g qod 控制癫痫。4月27日血常规示血红蛋白 88 g·L－1，中性粒细胞百分比84%，凝血常规纤维蛋白原检测5.1 g·L－1，血沉90 mm·h－1，C 反应蛋白113 mg·L－1，其他结果均未见明显异常。4月28日患者稍咳嗽、咳少量黄脓痰，较前减少，检查回报：结核抗体IgG 阳性（＋），结核抗体IgM 阴性，痰涂片找抗酸杆菌阳性（1 ＋，2 ＋），结核感染T 细胞检测阳性（＋）；丙戊酸钠血药谷浓度结果为 28.37 μg·mL－1。4月28日予以利福平0.45 g qd，乙胺丁醇 0.75 g qd，吡嗪酰胺 0.5 g tid 抗结核，同时予甘草酸二胺肠溶胶囊150 mg tid、九味肝泰胶囊1.4 g tid 护肝，结核丸辅助抗结核。患者自诉近期发作小抽搐一次，考虑症状控制欠佳，临床药师建议调整丙戊酸钠缓释片为0.5 g qd，1 周后复查丙戊酸钠血药浓度。5月4日患者稍咳嗽、咳黄绿脓痰，较前减少，神经内科会诊建议完善动态脑电图，同意临床药师建议，增加丙戊酸钠至0.5 g qd。5月11日患者复查丙戊酸钠血药浓度结果为 21.99 μg·mL－1，临床药师考虑患者丙戊酸钠血药浓度下降不排除与利福平的酶诱导效应有关，建议停用利福平，改用利福喷丁0.45 g biw 抗结核治疗，医师采纳。5月12日患者病情好转予以出院。

2 主要治疗过程与药物监护

2.1 利福平与丙戊酸钠相互作用

两例患者在住院期间均进行了抗癫痫联合抗结核治疗。对抗癫痫药物丙戊酸钠血药浓度在增加给药剂量或频次后却下降的原因进行分析：吡嗪酰胺和乙胺丁醇经过肝脏代谢，对细胞色素P450（CYP450）没有诱导和抑制作用，检索PubMed、CNKI 和万方数据库，没有相关报道，故排除乙胺丁醇、吡嗪酰胺与丙戊酸钠的药物相互作用；注射用丙戊酸钠药品说明书中提到利福平可能降低丙戊酸盐的血药浓度，导致疗效降低，当与利福平联合使用时，有必要调整丙戊酸盐的给药剂量，因此考虑利福平所致丙戊酸钠血药浓度下降的可能性最大。

利福平是抗结核治疗的一线治疗药物，是CYP450 氧化酶和P-糖蛋白运输系统的强诱导剂[7]，对CYP3A、CYP1A2、CYP2C 和CYP2D6均存在酶诱导作用[8]，导致其与很多药物存在明显的相互作用。利福平在人体内外能显著诱导CYP2C19 的表达[9]。丙戊酸在体内主要经CYP450 酶系代谢，代谢特点是剂量与稳态药物浓度之间呈非线性关系，且CYP2C19 在人体内参与丙戊酸代谢，其基因多态性可影响丙戊酸血药浓度[2]。

本报道中，病例1 患者入院第2日测定丙戊酸钠血药浓度，结果仅2.47 μg·mL－1，给药方案由 0.5 g qd 调整为 0.5 g q12 h，血药浓度结果降低至0.5 μg·mL－1以下，停用利福平，改用利福喷丁抗结核治疗，丙戊酸钠给药方案仍为0.5 g q12 h，5 d 后丙戊酸钠血药浓度升至32.91 μg·mL－1。病例2 患者长期服用丙戊酸钠0.5 g qod，入院第2日测定丙戊酸钠血药浓度结果为28.37 μg·mL－1，给药方案为 0.5 g qd 后血药浓度结果却下降了，为21.99 μg·mL－1，停用利福平，改用利福喷丁抗结核治疗，第2日患者因病情好转要求出院。

这两例患者的共同特点是在服用丙戊酸钠缓释片期间加用了抗结核药物利福平、吡嗪酰胺和乙胺丁醇，目前暂未有研究指出吡嗪酰胺和乙胺丁醇存在酶诱导作用，而利福平是强的肝药酶诱导剂，能加速药物的代谢，使药物的血药浓度下降，疗效降低[7，9-10]，且病例1 患者在停用利福平，换用利福喷丁抗结核治疗，其他治疗方案未改变时，丙戊酸钠血药浓度上升，因此考虑利福平所致丙戊酸钠血药浓度下降可能性较大。

2.2 利福平与丙戊酸钠联合使用的报道

药师进一步查阅文献，发现国内尚无丙戊酸钠与利福平药物相互作用的报道，国外仅有少许报道。2014年Hanrath 报道[11]了一名54 岁女性长期服用卡马西平、丙戊酸钠和氯硝西泮抗癫痫治疗，丙戊酸钠维持剂量为 2500 mg·d－1时血药浓度为82 μg·mL－1，在使用利福平治疗10 d 后复查丙戊酸血药浓度已低于12 μg·mL－1。2017年Delucia 等[12]报道了一名58 岁的西班牙躁郁症患者，对丙戊酸耐受良好，由于未坚持治疗而住进精神科急诊病房，且考虑存有潜伏性肺结核感染，以利福平0.3 g qd 抗结核治疗3 个月，入院后予以氯氮平10 mg 和丙戊酸1500 mg 治疗精神症状，继续予以利福平抗结核治疗，治疗3 d 后监测丙戊酸血药浓度，结果为 25.9 μg·mL－1，临床增加丙戊酸用药剂量至2000 mg·d－1，躁狂症状仍持续存在，后加用氯硝西泮0.5 mg bid，增加丙戊酸用药剂量至2500 mg·d－1以控制症状，后复查丙戊酸浓度为32.6 μg·mL－1，仍低于有效治疗浓度范围，临床怀疑是利福平加速了丙戊酸的代谢，停用利福平改用异烟肼0.3 g qd抗结核治疗，丙戊酸用药剂量仍为2500 mg·d－1，血药浓度上升至66.4 μg·mL－1，抗结核治疗方案由利福平调整为异烟肼后患者丙戊酸血药浓度上升了104%，且患者情绪稳定。这两例报道都考虑丙戊酸血药浓度下降和利福平酶诱导作用可能性较大。

2.3 治疗矛盾下的替代方案

对于需要联合使用抗结核药物和丙戊酸钠治疗的患者，在肝药酶诱导剂利福平导致丙戊酸钠血药浓度不达标时可以考虑使用其他抗结核药物（如利福喷丁、利福布汀，多项研究指出利福喷丁、利福布汀的酶诱导作用弱于利福平，对CYP450 酶诱导作用强度是利福平＞利福喷丁＞利福布汀[8，13-14]），并通过丙戊酸治疗药物浓度监测来调整给药方案，达到治疗效果。

3 结论

丙戊酸是治疗癫痫发作和持续状态的常用药物，其在肝脏代谢；利福平是一线抗结核药物，是强效CYP450 酶诱导剂，能加速丙戊酸的代谢，导致丙戊酸血药浓度明显下降而降低疗效，临床应避免两者联合使用。对于需要同时抗结核和抗癫痫治疗的患者，可选用利福喷丁或利福布汀代替，并在TDM 下进行剂量调整。