劳拉替尼在ALK阳性非小细胞肺癌中的应用

侯举，孙吉，欧阳丽辉，黄娟娟，何鸽飞（长沙市第一医院药剂科，长沙 410005）

在全世界范围内，肺癌是最常见、最致命的恶性肿瘤之一。肺癌从组织学上分为小细胞癌和非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC），其中NSCLC 约占肺癌比例的85%～90%[1-2]。NSCLC 在分子水平上是一组异质性疾病，其中间变性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）与5'末端棘皮动物微管结合蛋白（echinoderm microtubule associated proteinlike 4，EML4）重排形成的EML4-ALK融合基因是NSCLC 的致癌驱动基因，也是ALK 重排最常见的融合基因[3]。在中国NSCLC 患者中ALK融合基因突变率占3.3%～11.6%。ALK 阳性的NSCLC 患者大多年轻（中位年龄52 岁）、不吸烟或轻度吸烟，不同地理位置的发病率无显著差异，而且晚期ALK 阳性的NSCLC 患者常伴有脑转移[4-6]。因此，EML4-ALK融合基因是NSCLC具有吸引力的治疗靶点。2011年上市的克唑替尼（crizotinib）是治疗ALK 阳性NSCLC 的第一个ALK 抑制剂，随后开发了抑制能力更强的二代ALK 抑制剂色瑞替尼（ceritinib）、阿来替尼（alectinib）和布加替尼（brigatinib）[7]。尽管ALK抑制剂最初有强大疗效，但随着时间的推移，大多数药物不可避免地产生获得性耐药突变和脑转移而出现肿瘤进展，大部分患者无法长期获益。在接受克唑替尼治疗的患者中，有20%～30%发生ALK 激酶结构域的二级耐药突变；在接受了第二代ALK 抑制剂的患者中，有50%～70%的患者发生了继发性ALK 耐药突变[8]。在一项前瞻性研究中，未接受过任何治疗的ALK 阳性NSCLC患者的脑转移发生率在26%～38%，真实世界的数据的研究报告中，70%～80%的患者在劳拉替尼（lorlatinib）治疗前有脑转移[9]，劳拉替尼是一种新型的第三代ALK 抑制剂，比一、二代ALK抑制剂有更高的全身和颅内疗效，且几乎对所有已知的ALK 耐药单突变均有效[10-11]。2018年相继在日本和美国获批上市，2019年在欧盟获批，2020年2月在中国香港获批上市[12-14]。本文对劳拉替尼治疗ALK 阳性的NSCLC 的临床疗效与应用、不良反应及管理、药物间的相互作用及其产生的耐药机制与应对措施进行综述，以期为临床用药提供参考。

1 临床疗效与应用

2018年，美国食品药品监督管理局（US Food and Drug Administration，FDA）已经批准劳拉替尼用于ALK 阳性NSCLC 的二线治疗。2021年3月FDA 正式批准劳拉替尼用于ALK 阳性NSCLC 的一线治疗[15]。劳拉替尼起始剂量为100 mg·d－1，如果患者出现明显的不良反应可减量至75 mg·d－1，然后降至50 mg·d－1；如果患者不能耐受50 mg·d－1，应停用劳拉替尼[16]。

在与克唑替尼 “头对头”的Ⅲ期临床试验（NCT03052608）分析结果显示，此前未经治疗的晚期ALK 阳性NSCLC 患者中，劳拉替尼组的进展或死亡风险比克唑替尼组低72%。接受克唑替尼治疗的患者，中位无进展生存期（median progression-free survival，mPFS）为9.3 个月，劳拉替尼治疗组患者的mPFS 尚未达到，相比克唑替尼，劳拉替尼可显著延长mPFS。72%接受劳拉替尼治疗的患者颅内缓解持续时间超过了12 个月，而克唑替尼治疗组患者的这一数据为0%。劳拉替尼治疗基线存在脑转移的患者，颅内应答率为82%，其中完全颅内应答率高达71%，而标准的一线治疗药物阿来替尼和布加替尼相应的完全颅内应答分别为38%和28%。作为一线治疗，劳拉替尼可能在治疗和预防脑转移方面有效。在既往未接受治疗的ALK 阳性NSCLC 患者中，劳拉替尼治疗后的患者比克唑替尼治疗后的患者有更长的PFS，更高的总体疗效和颅内反应，以及更好的生活质量[11]。这些特征被认为有助于延缓没接受任何治疗患者继发性耐药的产生，与序贯治疗相比，患者可获得更持久的临床效益。

2 药代动力学特点

劳拉替尼主要通过CYP3A4 和UGT1A4 代谢。在体外研究发现，劳拉替尼的血浆蛋白结合率为66%。单次静脉注射后，劳拉替尼的平均稳态分布体积为305 L，平均绝对生物利用度为81%，脑脊液与劳拉替尼血药浓度的平均比值为0.75。单次口服劳拉替尼100 mg 后，其平均血浆半衰期为24 h，平均清除率为11 L·h－1。劳拉替尼口服吸收迅速，给药后1 ～2 h 出现血药浓度峰值。在每日推荐剂量100 mg 时，Cmax均值[变异系数（CV）%]为577 ng·mL－1（42%），AUC0～24h为5650 ng·h·mL－1（39%），稳态持续时间为2 h（0.5 ～23 h）。每日多次口服劳拉替尼100 mg 可诱导CYP3A4，导致劳拉替尼自身诱导代谢[17]。食物、年龄、性别、种族和体重对劳拉替尼的药代动力学参数无显著影响。在尿液和粪便排泄的劳拉替尼分别为48%和41%（其中原药分别为＜1%和9%），表明劳拉替尼药物原形在尿中的排泄相当少。轻度至中度肾损害（CLcr 30 ～89 mL·min－1）、轻度肝损害（总胆红素≤正常值上限和谷草转氨酶（AST）＞正常值上限或者总胆红素＞正常值上限的1.5 倍和AST 不限）、CYP3A5 和CYP2C19 的代谢表型对劳拉替尼的药代动力学参数也无显著影响。中度至重度肝损害对劳拉替尼药代动力学的影响尚不清楚[16]。劳拉替尼在肝损伤癌症患者的临床试验（NCT03726333）正在进行，预计完成时间在2023年4月[18]。重度肾损害患者对劳拉替尼的耐受性良好，给药100 mg·d－1，患者没有发生严重的不良反应，但重度肾损害患者的AUCinf升高了41%[19-20]。

3 不良反应及管理

劳拉替尼的安全性是可控的，在Ⅰ/Ⅱ期临床试验中，劳拉替尼最常见的不良反应（发生率≥20%）为高胆固醇血症（81%）、高三酰甘油血症（60%）、水肿（43%）、体重增加（43%）、周围神经病变（30%）、认知影响（23%）、情绪影响（22%）、呼吸困难、疲劳、关节痛、腹泻、视力障碍和房室传导阻滞等，这些不良反应大多是1级和2 级；高胆固醇血症和高三酰甘油血症是最常见的3 ～4 级不良事件，发生率均为15.6%。有39%的患者报告了中枢神经系统的不良反应，这些反应是轻微、短暂、调整剂量后可逆的[21]。另有个别病例报道，劳拉替尼可以诱发蛋白尿、急性胰腺炎、肺栓塞[22-24]。在Ⅲ期临床试验中（NCT03052608）有7%接受劳拉替尼治疗的患者因不良事件而停药[11]，有近40%发生中枢神经系统不良事件，目前没有治疗导致死亡相关的报道，但对于那些需要快速思考和快速处理的职业（如机械作业及操作精密仪器等），劳拉替尼可能不是最佳的治疗药物选择[25]。

3.1 高脂血症

Ⅰ/Ⅱ期临床试验阶段，每日接受100 mg 劳拉替尼治疗的295 名患者中，高脂血症是劳拉替尼最常见的不良事件，发生高脂血症的中位时间为15 d（范围1 ～219 d）。尽管高胆固醇血症和高三酰甘油血症的发生率很高，但很少导致临时停药（7%）或剂量减少（3%），通过适当的药物治疗（降脂药物）和必要的剂量调整在很大程度上是可控的；81%的患者至少需要一种降脂药物治疗[26]，瑞舒伐他汀和普伐他汀被推荐为劳拉替尼治疗患者的一线降脂药物。他汀类药物的起始剂量应根据患者的基线心血管风险确定。一级预防普伐他汀的起始剂量为20 mg·d－1或瑞舒伐他汀5 mg·d－1，二级预防普伐他汀的起始剂量为40 mg·d－1或瑞舒伐他汀20 ～40 mg·d－1。正在服用其他他汀类药物的二级预防患者应改用同等剂量的普伐他汀或瑞舒伐他汀。如果需要使用非他汀类药物治疗，首选与CYP450 酶相关性最小的非诺贝特（200 mg·d－1），其次是鱼油和烟酸，不推荐吉非贝齐和他汀类药物同时使用，特别禁止吉非贝齐与辛伐他汀联合用药。如果他汀类药物和非诺贝特治疗无效，可选用依折麦布（10 mg·d－1）。推荐在基线、开始治疗后的1、2和3 个月以及此后每3 个月进行一次完整的血脂谱检查，在服用劳拉替尼48 h 后监测肝功能，建议在使用前和使用后定期监测心电图[27-28]。

3.2 中枢神经系统的影响

Ⅰ/Ⅱ期临床试验表明，劳拉替尼最常见的中枢神经系统不良事件主要包括认知功能（27%）、情绪（23%）和言语（12%）的变化，通常在治疗的前2 个月内出现[26，29]。使用劳拉替尼前，应对患者进行情绪和认知的评估。中枢神经系统不良事件的程度通常较轻，且呈间歇性，减量后可得到改善或消除。对1 级中枢神经系统不良事件可以通过短暂的剂量中断，恢复后以相同或更低剂量治疗；2 级或3 级不良事件需要暂时停药，直到症状缓解到≤1 级，然后减少剂量恢复治疗；4 级不良事件应永久停用劳拉替尼。

3.3 水肿

在Ⅰ/Ⅱ期临床试验中，水肿是劳拉替尼中断治疗（5.8%）和剂量减少（6.1%）最常见的原因之一，有57%的患者经劳拉替尼治疗后会发生水肿，发生水肿的中位时间为42 d（范围1 ～232 d），中位持续时间为163 d[26，29]。对于轻度至中度的水肿，建议使用紧身袜、抬高腿部、增加运动、限制盐的摄入量，并可结合呋塞米进行治疗。对于难治性水肿，可加用螺内酯。如果水肿持续或恶化，可减少劳拉替尼的剂量，如果患者不能耐受50 mg·d－1劳拉替尼，应永久停用。

3.4 周围神经病变

在Ⅰ/Ⅱ期临床研究中，有47%的患者经劳拉替尼治疗后会出现周围神经病变，通常出现的症状是夜间四肢刺痛、麻木和疼痛，一般程度较轻、可逆，中位发病时间为77 d（范围1 ～723 d），因发生周围神经病变需中断和剂量减少的比例各占5%[26，29]。维生素B1、维生素B6以及治疗周围神经病变相关的疼痛药物（如加巴喷丁或普瑞巴林）可缓解症状。对于1 ～2 级的周围神经病变，可减少劳拉替尼的剂量；如果发生3 ～4级周围神经病变，治疗应暂时停止，直到不良事件降低到2 级（无风险）以下或恢复到基线水平，才能减少剂量恢复使用。

4 劳拉替尼与药物间的相互作用

劳拉替尼既是CYP3A 的中度诱导剂，也是CYP3A 的底物。同时使用强CYP3A 诱导剂（如苯妥英、利福平和卡马西平等）可发生严重的肝毒性。一项小样本量Ⅰ期临床试验表明劳拉替尼可与中度CYP3A 诱导剂（如莫达非尼）安全联用[30]。与强CYP3A 抑制剂（如伊曲康唑、克拉霉素和茚地那韦等）联合使用会增加劳拉替尼的血药浓度，从而增加劳拉替尼不良反应的发生率和严重程度。因此，应避免同时使用强CYP3A诱导剂和抑制剂。如不可避免联合强CYP3A 诱导剂，应在停止使用CYP3A 诱导剂3 个半衰期后服用劳拉替尼，如不得不联用强CYP3A 抑制剂，劳拉替尼应减量至75 mg·d－1，而对于因不良反应已减少至75 mg·d－1的患者需将劳拉替尼的剂量减至50 mg·d－1[16，31]。服用劳拉替尼期间应避免服用西柚汁或西柚[32]。质子泵抑制剂（如雷贝拉唑）对劳拉替尼药代动力学的影响没有临床意义[16]。

劳拉替尼可使咪达唑仑（CYP3A4/5 底物）的AUCinf和Cmax分别降低64%和50%。因此，劳拉替尼应避免与CYP3A4/5 底物同时给药[16]。劳拉替尼也是CYP2B6、CYP2C9 和UGT 的弱诱导剂，但与这些酶的底物共同使用时，不需要调整剂量[33]。劳拉替尼可使激素避孕药失效，对于需避孕的女性患者服用劳拉替尼的同时应使用非激素避孕方式[16]。

劳拉替尼是P-糖蛋白（p-glycoprotein，P-gp）抑制剂，如必须与P-gp 或其他转运蛋白底物共同使用时，建议临床进行密切监测，如劳拉替尼使P-gp敏感底物非索非那定的AUCinf和Cmax分别降低了67%和63%。劳拉替尼不是P-gp 的底物，与转运体抑制剂或诱导剂联用预计不会有相关性[33]。

5 劳拉替尼的耐药机制和应对措施

虽然劳拉替尼是全新的第三代ALK 抑制剂，且几乎对目前临床已知的所有获得性ALK 单一突变均有效，之前经其他ALK 抑制剂（第一代和第二代）治疗失效后，劳拉替尼仍具有强大的抗肿瘤活性，但随着时间的推移，劳拉替尼获得性耐药也不可避免。在目前的研究中，关于导致劳拉替尼耐药是仅在连续暴露于其他药物后才出现。多种导致劳拉替尼耐药的生物学机制已被确定，包括ALK 激酶结构域的继发性突变和脱靶旁路机制。

5.1 劳拉替尼的耐药机制

5.1.1 激酶结构域的继发性突变 ALK 酪氨酸激酶结构域的继发性复合突变是主要的耐药机制。最近有报道称，在接受劳拉替尼治疗的患者中，ALK 激酶结构域复合突变导致了约35%的疾病进展[34]。已经发现的ALK 激酶结构域的复合突变主要包括I1171S＋G1269A，I1171N＋L1198F/D1203N/L1256F/F1174I/L1198H/L1196M，G1202R＋G1269A/L1196M/T1151M/F1174L/R1192P/F1174C/S1206Y，C1156Y＋L1198F/G1269A，D1203N＋F1245V，L1196M＋D1203N，G1202R＋G1269A＋L1204V/L1198F，E1210K＋D1203N＋G1269A等[35]。而一些导致劳拉替尼耐药的复合突变会对第一代或第二代ALK 抑制剂再次敏感。例如，C1156Y＋L1198F和I1171N＋L1256F分别对克唑替尼和阿来替尼再次敏感。此外，I1171N＋L1198F突变体比I1171N单突变体对克里唑替尼更敏感。同时，色瑞替尼和布加替尼可以克服对I1171N＋L1196M的耐药性[36-37]。

5.1.2 脱靶旁路机制 2 型神经纤维瘤（neurofibromatosis type 2，NF2）功能丧失或上皮-间质分化（epithelial-mesenchymal transition，EMT）被确定为耐药的旁路机制。在体内和体外已证实雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）抑制剂对NF2 缺失介导的劳拉替尼耐药具有敏感性。对于EMT 介导的耐药，鸡肉瘤病毒基因（sarcoma gene，SRC）抑制剂（如塞卡替尼）联合劳拉替尼在患者来源的细胞系上非常敏感。这都为旁路机制导致的劳拉替尼耐药提供了潜在的治疗方法[34]。

5.2 劳拉替尼耐药后的应对措施

5.2.1 筛选其他激酶抑制剂 对劳拉替尼耐药的ALK 阳性NSCLC 是目前主要的挑战和未被满足的临床需求，劳拉替尼治疗出现疾病进展后，除了标准化疗（培美曲塞联合铂类）或免疫治疗（贝伐珠单抗、阿替利珠单抗）外，治疗策略选择有限。目前，研究人员在努力探索劳拉替尼耐药后的应对措施。Mizuta 等[38]发现治疗FMS 样酪氨酸激酶3（fms-like tyrosine kinase 3，FLT3）突变阳性的复发或难治性（治疗抵抗）急性髓系白血病（acute myeloid leukemia，AML）成人患者的多靶点激酶抑制剂吉瑞替尼（gilteritinib）在体内和体外对导致劳拉替尼耐药的复合突变I1171N＋F1174I和I1171N＋L1198H有效，且对除G1202R和D1203N外的耐药单突变体均有抑制作用。这可能为劳拉替尼耐药后提供新的治疗途径。

5.2.2 联合治疗 Choudhury 等[39]报道了2 例经劳拉替尼治疗出现进展的ALK 阳性NSCLC 病例。患者之前都接受过其他ALK 抑制剂和化疗治疗，几乎没有其他治疗选择，而经劳拉替尼和贝伐珠单抗联合治疗后病情控制持续了5 ～9 个月。对既往经劳拉替尼治疗疾病进展的患者，劳拉替尼和贝伐珠单抗联合治疗可能有助于规避靶上和靶外耐药性。这种探索在劳拉替尼失败的情况下联合免疫治疗的策略是具有前瞻性的，但目前没有临床大样本研究报道。

5.2.3 开发下一代ALK 抑制剂 针对劳拉替尼出现的复合突变耐药，已有第四代ALK 抑制剂（TPX-0131 和NVL-655）正在开发。根据目前公开的临床前数据，TPX-0131 具有中枢神经系统渗透作用，对ALK 野生型以及26 个ALK 突变体（单一和复合突变）都有相当高的敏感性，激酶半抑制浓度（IC50）值均不高于6.6 nmol·L－1，对I1171N、I1171S、I1171T、G1269S的敏感性不如二、三代ALK 抑制剂。另外TPX-0131 的体外数据研究表明，其可克服顺式ALK 三重突变，目前正在启动Ⅰ/Ⅱ期临床研究。NVL-655对ALK 野生型及G1202R＋G1269A/L1196M/L1198F突变类型在细胞或生化激酶水平有相当高的抑制活性，同时也具有中枢神经系统穿透作用。第四代ALK 抑制剂给难治性复合突变的ALK 阳性NSCLC 患者带来了新的希望，但需要更多的临床研究验证[40-42]。

6 结语

随着劳拉替尼被FDA 批准为ALK 阳性NSCLC的一线治疗，与标准一线治疗药物阿来替尼或布加替尼相比，劳拉替尼有更高效的颅内抗肿瘤活性，并可克服对第一、二代ALK 抑制剂共同耐药的G1202R突变。ALK 抑制剂的序贯治疗可能会促进ALK 获得性耐药突变，导致难治的复合突变产生，因复合突变体不太可能出现在未接受过ALK 抑制剂治疗的患者中，而且持久控制脑转移患者的脑转移和在诊断时预防无脑转移患者的脑转移是选择ALK 抑制剂的重要考虑因素[43]。真实世界的分析表明，对于难治的ALK 阳性NSCLC 患者，劳拉替尼的mPFS 随着ALK 抑制剂暴露增加而降低[44]。因此，前期使用劳拉替尼可能可以抑制或延缓耐药性，使患者临床获益更持久。未来劳拉替尼对ALK 阳性NSCLC 的治疗格局可能发生显著的变化。

尽管劳拉替尼不良反应的程度一般为轻到中度，但也并不意味着不存在相关的用药风险。要严格控制患者的血脂水平以防发生可能与之相关的静脉血栓栓塞并重点关注可能引起的致命不良反应（如急性胰腺炎）和患者用药期间的情绪变化。

劳拉替尼出现的耐药仍是临床面临的重大课题，耐药的机制可能会发展，单一的疗法可能不足以提高患者的总生存率，联合治疗可能是未来的发展方向，且确定耐药途径可能有助于开发合理的组合策略。