牙本质发育不全的研究进展与治疗策略

章逸洲 金晓婷 李明星 徐婧秋 蒋文翔 傅柏平

（浙江大学医学院附属口腔医院·浙江大学口腔医学院·浙江省口腔生物研究重点实验室，杭州 310006）

牙本质发育不全（dentinogenesis imperfecta，DI）是一种以严重的牙本质矿化不良和牙本质结构异常为特征的常染色体显性遗传病，发病率介于1/6 000～1/8 000之间。DI患者的特征性表现主要包括牙齿变色、磨耗、髓腔闭锁和球状牙冠伴有明显的牙颈部缩窄，恒乳牙均可受累[1，2]。临床医师应根据患者的病史、年龄、临床表现以及治疗需求等因素制定个性化治疗方案。早诊断、早治疗是目前DI的诊疗原则，尽早治疗介入和长期随访可避免牙体硬组织丧失带来的功能性改变，促进颜面部肌肉、骨骼与颞下颌关节的正常发育，恢复颜面部的美观，增强患者的社交自信。本文就DI牙列的研究进展与治疗策略作一综述。

1 疾病分型

1973年，Shields等[3]根据患牙的临床表现将DI可分为III型：I型（DI-I）属于成骨发育不全（Osteogenesis imperfecta， OI）III型与IV型的一种表型。OI的常见临床表现有蓝色或正常巩膜、进行性四肢骨及脊椎变形及易骨折[2]，受累患牙萌出前后可出现髓腔闭锁，牙根短且缩窄，牙冠部分呈典型的半透明琥珀色，常伴有严重磨耗；II型（DI-II）又称遗传性乳光牙本质，患牙特征与DI-I型相似但不伴OI；III型（DI-III）为罕见型，特发于美国马里兰州的3个隔离民族，患牙萌出后迅速磨耗，可引起多个牙髓暴露，牙本质呈光滑的琥珀色，髓腔与根管增大，呈特征性空壳状改变[2,4]。随着对致病机制与疾病表型的深入研究，Muriel等[4]将牙本质涎磷蛋白（dentin sialophosphoprotein， DSPP）基因突变引起的牙本质异常称为DI，并结合临床表现将DI分为轻至重型，其中DI-II为中型，DI-III为重型。Shields分类中的DI-I的致病基因为编码I型胶原蛋白α1链（COL1A1）与α2链（COL1A2）的基因，所以并未被纳入Muriel分类。尽管Muriel分类对DI的基因表型作出了重要补充，Shields分类仍是目前DI的最常用的分类方法[5]。

2 致病基因

早在20世纪80年代，研究者开展大量工作试图解密牙本质发育异常的病因。直至2001年，有学者首次提出遗传性牙本质发育异常的致病基因是位于常染色体4q21上的DSPP基因[6]。现已证实DI-II、DI-III的病因是DSPP基因的突变[7]。DSPP包含一种可编码的前体蛋白的基因序列，该前体蛋白可被水解为牙本质涎蛋白（ dentin sialoprotein，DSP） 和 牙 本 质 磷 蛋 白 （ dentin phosphoprotein，DPP）。DSP与DPP是牙本质中主要的非胶原蛋白，在牙本质的矿化中起重要作用，其中DSP调节矿化的开始，而DPP与矿化成熟相关[8]。由于DPP区域主要为由丝氨酸-丝氨酸-天冬氨酸构成的短片段高度重复序列，难以测序，所以早期的研究局限于DSP区域，2008年起对DPP区域的成功测序是DI的病因研究的重大突破[9]。目前发现的DSPP基因突变位点达40余个，包括位于信号肽区和DSP区的无义、错义和剪切位突变及位于DPP区的移码突变[2]。这些突变不影响mRNA的剪切，但会引起内质网滞留和蛋白分泌缺陷[7]。DI-I是OI伴发的口腔临床表现，致病基因为OI 的致病基因，即编 码I型胶原的COL1A1与COL1A2基因[10]。Lei等[11]经过回顾性研究揭示了中国OI患者的3个热点突变。基因型与表型一直是DI领域多年来的研究热点，揭示两者之间的内在机制可为个性化精准防治创造条件，也有助于进一步揭示牙本质的生成机制。

3 治疗策略

DI的最佳治疗时机目前尚无定论，大部分学者认为应尽早介入[12]。美国儿童牙科学会指南提出，早期干预对避免口颌系统功能障碍与社交障碍至关重要，其内容包括定期复查、牙周健康维护、氟化物与脱敏剂脱敏[13]。临床医师应重视未成年患者的追踪复查，密切关注牙列的替换与颌骨的发育，评估咬合，必要时对充填物与修复体进行调，重衬活动义齿甚至重新制作[14]。患者成年后可根据具体情况考虑永久修复。由此可见，累及全生命周期的DI患者需要多学科联合治疗。

牙齿磨耗和髓腔闭锁是DI的两大特征性表现。本节内容将采用Smith和Knight[15]提出的牙齿磨耗分级法将磨耗分为0-IV级：0-无磨耗；I-仅牙釉质磨耗；II-轻度牙本质磨耗，牙本质暴露面积＜2 mm2；III-重度牙本质磨耗，牙本质暴露面积＞2 mm2；IV-继发牙本质磨耗（牙髓腔暴露），并就不同发育阶段的DI牙列的特征性治疗进行逐一阐述。

3.1 乳牙列DI的治疗

乳牙列DI的治疗应在不影响恒牙胚的发育与恒牙萌出的前提下进行。术者应首先考虑患儿的配合度，配合度不佳的患儿可行镇静或全身麻醉。术者应动作轻柔，实时关注患儿的反应，本着“爱伤”和“组织保健”原则进行操作。

Shabtai等[16]提出了乳牙列DI的分阶段治疗策略：第一阶段为18～20个月，乳切牙行直接树脂充填，预成冠保护第一乳磨牙；第二阶段为28～30个月，乳尖牙行直接树脂充填，预成冠保护第二乳磨牙。I～II度磨耗的乳牙可选择直接树脂充填修复；III度磨耗的乳牙则需预成冠修复。乳磨牙选择不锈钢预成冠或氧化锆全瓷冠以阻止进一步磨耗[17]，而乳前牙可选择美学预成冠如氧化锆全瓷冠等。而IV度磨耗的乳牙无足够的牙本质肩领为其提供全冠必须的固位力，此时可选择3种治疗方案：①全口磨耗至龈缘的乳牙列可选用无顶盖的覆盖义齿以恢复咀嚼功能与垂直距离[14]，3岁及以上的儿童即可耐受，需每2～4个月进行复查，不断调改以适应牙弓的发育[12]；②在乳磨牙面充填玻璃离子并放置正畸带环，该方法被用于无法用不锈钢预成冠修复的患牙[18]，具有不损伤牙体组织的优点；③置入髓周固位钉、树脂堆核后行全冠修复，固位钉可增加全冠的固位力[16]，但是操作过程中存在穿髓风险，需要提前进行影像学检查评估髓角位置。严重根尖炎或因严重磨耗、大量龋坏、髓腔闭锁而无法修复的患牙可考虑拔除并维持缺牙间隙[19]，若同时存在错颌畸形，可考虑同期接受正畸治疗。

3.2 混合牙列DI的治疗

治疗替牙期的患者应重点保护恒牙，密切关注恒牙的磨耗情况，根据恒牙的萌出与颌骨的改建情况酌情调。建后的恒后牙可用复合树脂封闭面，减少咬合产生的磨耗。当累及恒牙釉牙骨质界时，需要用间接修复体或不锈钢冠保护牙齿[20]。III度磨耗伴咬合接触丧失的恒后牙可行全冠修复[21]，或在无牙体预备的情况下用树脂高嵌体行后牙区咬合重建[22]。III度磨耗的恒前牙可根据剩余临床牙冠的高度行直接树脂充填[22]。Maria等[21]用数字化印模技术结合计算机辅助设计/计算机辅助制作（computer-aided design/computeraided manufacturing ， CAD /CAM）技术实现了III度磨耗混合牙列的全冠修复，3年随访发现修复体功能稳定。CAD/CAM后牙全冠可个性化、精准地抬高咬合垂直距离，数字化印模技术则可以获得高精确度的印模，避免了传统托盘取模给患者带来的不适感。当全口恒乳牙均为IV度磨耗、恒牙髓腔完全闭锁时，可在息止间隙充足的前提下行全口覆盖义齿过渡修复[23]。CAD/CAM全口覆盖义齿曾被报道应用于此类牙列，半年随访显示覆盖义齿稳定性佳，美观效果好。与传统工艺制作的覆盖义齿相比，CAD/CAM技术减少了基托的形变，数字化排牙增加了咬合的精确度，义齿的适应性与固位力也得到了提高[23]。

3.3 恒牙列DI的治疗

从12岁恒牙建到18～19岁颌骨发育完成之前，术者可参照混合牙列的治疗方法进行预防性或过渡性治疗；颌骨完成发育后可进行个性化的永久性修复。“冠根一体化”理念启示我们在治疗过程中需兼顾牙冠与牙根的情况。而牙冠磨耗与髓腔闭锁是DI牙列的两个典型的临床表现，下文将从这两个角度阐述DI牙列的治疗方法。

3.3.1 磨耗 I～II度磨耗的患牙可选择树脂直接充填修复，前牙可选择贴面修复。DI前牙采用玻璃陶瓷贴面修复，13年随访仅出现贴面的老化，未出现粘接失败[24]。III～IV度磨耗的患牙通常伴有髓腔闭锁，咬合关系的紊乱和咬合垂直距离的不足，需行功能性咬合重建。其中III度磨耗的患牙一般选择全冠修复，也有超嵌体成功修复的病例，13年随访显示修复体功能稳定[24]。IV度磨耗的患牙因临床牙冠过短、牙本质肩领不足，无法提供全冠修复所需的固位力，因此治疗前需评估是否具有修复价值。可修复的患牙应根据髓腔闭锁情况确定治疗方案：无闭锁或轻度闭锁的患牙在进行完善的根管治疗后可行桩核冠固定修复；中重度闭锁、无法行根管治疗的患牙可置入髓周固位钉、树脂堆核后行全冠修复，或选择更为经济的覆盖义齿修复。覆盖义齿在修复前可在残根上选择性安装金属顶盖以增加义齿的固位力[25]。闭锁的髓腔可避免操作过程发生露髓等并发症。Ginjupally等[26]行牙根潜没术，即将根尖周组织无异常的残根埋入软组织内，营造“假性牙列缺失”，行全口义齿修复，义齿的固位与稳定良好。学者认为保留的残根减缓了牙槽嵴的吸收，增加了全口义齿的稳定性。半年随访发现义齿功能行使良好，患者对治疗表示满意，影像学检查显示残根未出现根尖病变。而无修复价值的患牙可在拔除3个月择期行种植义齿或活动义齿修复。DI患者的种植修复需重点考虑种植时机和患者全身情况。关于前者，颌骨发育完全的成年DI患者可考虑种植修复，过早的种植手术会引起低位咬合[27]，存在二次修复的可能。关于后者，DI-I患者伴有OI，常有双膦酸盐类药物服用史，种植体植入后可能出现双膦酸盐相关性颌骨坏死[28]。因此，对于种植手术的禁忌证，且美观要求低的患者，活动义齿是一种良好的修复选择。

直接树脂充填与固定修复需要考虑到粘接问题。DI患牙的牙本质结构异常，Gallusi等[29]在扫描电镜下发现DI-II的牙本质-树脂粘接界面无高质量的混合层形成。因此，尽管未有体外研究对粘接强度进行测定，但是仍可认为DI患牙的牙本质与树脂的粘接强度低于正常牙齿。笔者回顾文献，发现树脂水门汀多被用于全瓷冠[30，31]和树脂粘接冠[20]的粘接，玻璃离子多被用于烤瓷冠的粘接[31，32]。光固化复合树脂被报道通过树脂加压粘接技术粘接树脂超嵌体，13年内未出现粘接失败[24]。由此，笔者推测，间接粘接修复体（indirect adhesive restoration， IAR）未来或许可在DI牙列的治疗中得到广泛的应用。IAR主要依赖粘接固位，相较于传统的全冠牙体预备量少，对于常伴有磨耗的DI患牙而言是一种微创的修复方式。

迄今，已有学者报道了数字化技术在DI恒牙列中的应用[30，33]。Shi等[30]利用数字化微笑设计（Digital Smilie Design， DSD）软件行上前牙微笑美学设计，ARCUSdigma超声下颌运动测量仪记录个性化下颌运动轨迹，CAD/CAM技术制作前牙临时冠与氧化锆全瓷冠，实现了前牙区的功能与美学重建，6个月复查显示良好的美观效果与稳定的咬合，1年复查未发现明显的修复体缺陷。Fan等[33]在DSD技术的辅助下，结合正畸治疗与冠延长术，进行前牙区的美学修复，病人在3个月的复查中对修复体的美学与功能均表示满意。

3.3.2 髓腔闭锁 髓腔的部分或完全闭锁是DI牙列常见的特征性影像学表现之一。随着髓腔的钙化，DI患牙的牙髓逐渐坏死，易引起根尖炎症，此时需要进行根管治疗。有时为满足后期桩冠修复需提前行根管治疗。但是髓腔的闭锁会造成根管治疗器械难以完全进入根管，给根管治疗带来较大的困难。因此，有学者提出应在患牙髓腔完全闭锁前进行完善的根管治疗，以利于预后和后期修复[6]。对于根管治疗无法进行的急慢性根尖炎患牙，可在评估牙根长度后行根尖外科手术[6]，但大部分患牙最终都被拔除[34]。近年来屡被报道的“引导性牙髓治疗”，即在数字化导板的引导下疏通钙化根管并行根充[35]，或许可用于疏通闭锁的DI患牙根管[20]，提高根尖炎患牙的留存率。

4 总结

DI作为一种常见的常染色体遗传病，DI-II与DI-III的致病基因为DSPP基因，DI-I的致病基因为COL1A1和COL1A2基因，目前已有多个突变位点被报道。DI患牙常出现牙齿变色、磨耗与髓腔闭锁，给临床诊疗带来一定困难。早诊断、早治疗对获得良好的远期疗效具有重要意义。医生应根据与临床表现、患者年龄与意愿等因素个性化制定治疗方案以恢复牙列的咀嚼功能与面部美观。对于复杂病例，需从全生命周期和口颌系统整体性出发进行多学科联合诊疗。