糖尿病并发症的发病机制及其药物治疗研究进展

蓝晓步，周刚，孙玉红

糖尿病并发症在发病时，患者体内多组织器官已在高血糖的慢性发展过程中受到持续影响，随着血糖水平的持续升高，组织细胞对于高血糖的耐受度达到阈值后，便会因氧化应激反应、炎性反应激活和凝血机制活化等引发神经损害和微血管病症，随着病程的延长，各器官的损伤程度逐渐加重，从而出现多种并发症。针对上述情况，临床通常采取健康生活方式与药物相配合的模式治疗，其中药物治疗至关重要。对各种并发症如何进行针对性的治疗是目前研究重点方向，以积极探寻有效治疗方案，为患者提供科学合理地治疗。本文针对糖尿病及其并发症的形成机制以及治疗药物效果进行综述。

1 糖尿病的发生机制

糖尿病的发生机制与遗传、长期精神紧张、肥胖、饮食不当、不规律作息、病毒感染、药物不良反应等因素有关，细分来看，该病症的发病机制分为：(1)遗传因素，主要为遗传基因异变，增加患者糖尿病的易感性，但未增加糖尿病的发生率。(2)体外因素，此类因素影响较为复杂，长期精神紧张会刺激肾上腺皮质激素(肾上腺素、皮质醇)的生成，释放肝脏中储存的葡萄糖，肥胖会使脂肪细胞增大，加重代谢紊乱，饮食不当、不规律作息会刺激胰岛素的异常分泌，降低内外靶向组织对于血糖的吸收，加重胰岛素抵抗和胰腺负担，影响胰岛健康；此外，还有病毒感染、药物不良反应和手术创伤的影响，病毒感染常见于风疹病毒等，药物不良反应则常见于铂类抗肿瘤药物，均使胰岛β细胞受到损伤，导致人体胰岛素分泌减少，手术创伤及术后抗生素/激素药物则导致应激激素的分泌异常增多，影响葡萄糖转运体功能，抑制器官组织对葡萄糖的非氧化清除率和葡萄糖的摄取率，从而诱发或加重胰岛素抵抗。(3)自身免疫系统缺陷则是前2种因素共同作用下，患者自身免疫系统攻击了胰岛细胞[1]。

2 糖尿病并发症及治疗药物发展

由于长期受到高血糖的影响，患者的各器官组织受到的损伤在不断加重，从微血管和神经损伤逐渐发展至大血管损伤和主要器官受损，导致心脏、大脑、肝肾、周围神经、眼睛、足部、皮肤等多器官均受到影响。其中常见：

2.1 糖尿病肾病 糖尿病肾病是终末期肾脏疾病的次位影响因素，是典型的糖尿病影响的微血管损伤并发症，发病机制主要是遗传、高血糖造成的代谢异常影响，具体是遗传因子的异变，如DNA甲基化，高血糖代谢异常导致糖代谢失衡，从而使得多元醇通路等得以激活，并通过非酶糖基化形成糖基化终末代谢产物(AGES)，以蛋白尿和肾脏血流动力学异常为主要的临床表现，同时伴有肾血流量增加和肾小球滤过率(GFR)升高，肾小球基底膜(GBM)增厚和细胞外基质蓄积[2]。

根据病理组织学损伤程度，通常分为肾脏肥大期，正常白蛋白尿期，早期、临床期、终末期糖尿病肾病。而针对糖尿病肾病的治疗通常为优化血糖控制，郑文等[3]认为控制血糖水平可帮助肾脏长期受益，胰岛素是人体中唯一降低血糖的激素，二甲双胍增加周围组织对胰岛素的敏感性，抑制肝糖原异生作用，降低肝糖输出。但研究也指出，胰岛素存在加重患者肥胖、心血管疾病和胰岛损伤的负面效果，二甲双胍也存在患者有慢性肾功能不全及肾功能衰竭导致的安全性问题。而替代的药物中，胰高血糖素样-1(glucagon-like peptide-1，GLP-1)受体激动剂、钠葡萄糖协同转运蛋白(sodium glucose co-transporter 2，SGLT2)抑制剂、二肽基肽酶(dipeptidyl peptidase 4，DPP-4)抑制剂这3种被认为具有良好效果[4]。

(1)GLP-1是内源性肠促胰岛素激素，由胃肠道L细胞在饮食后分泌，其能够促进胰腺β细胞的增殖和再生，诱导胰岛素基因的转录，促进胰岛素的生物合成和分泌，进而降低餐后血糖水平。在血糖升高时，抑制胰高糖素分泌，在低血糖时减少胰岛素分泌，且不影响胰高糖素的分泌，从而有效控制患者的血糖水平，避免血糖值波动过大对肾脏造成损伤，代表性药物为利拉鲁肽。(2)其次为SGLT2抑制剂，此类药物有高选择性和特异性，主要表达于肾脏，可阻断近曲小管对葡萄糖的吸收并将其排除，从而减轻肾脏负担，发挥抗炎效果，降低葡萄糖毒性，显著改善蛋白尿情况。SGLT2抑制剂还能产生良好的降压效果，降低心血管疾病的发生率，但与GLP-1受体激动剂相比，SGLT-2抑制剂引发泌尿系统感染、酮症酸中毒等不良反应发生率低，代表性药物有依帕列净、达格列净等。(3)DPP-4抑制剂，此类药物多用于2型糖尿病肾病患者，作用机制是抑制GLP-1等分子的降解和对于多种生物活性肽的灭活，促进胰岛β细胞释放胰岛素，同时抑制胰岛α细胞分泌胰高血糖素，从而提高胰岛素水平，稳定血糖水平，而通过调节氧化应激反应，可减轻肾损伤，改善肌酐清除效果，降低尿微量白蛋白的排泄率，减少肾小管细胞的凋亡，延缓肾脏间质的扩张和GBM增厚，并发挥抗炎、保护血管内皮、减少缺血再灌注损伤、降低血压的作用，从而阻止糖尿病肾病的恶化发展，代表性药物有西格列汀、维格列汀、阿格列汀等[5]。

除了药物治疗外，糖尿病肾病的治疗还会采用替米沙坦、吡格列酮、缬沙坦控制血压，并配合饮食疗法持续进行改善，但终末期患者则多执行替代治疗和器官移植。

2.2 糖尿病眼病 糖尿病眼病是一类因糖尿病引起的致盲疾病，该病的发病诱因复杂，常见高血压、遗传因子、高血糖持续影响，主要是视网膜毛细血管内皮受损引起的病理性改变，以及GBM增厚、微血管堵塞、经血视网膜屏障功能受损所造成渗透导致的视网膜水肿，以及因此形成的新生血管，眼底血管瘤、青光眼、白内障、视神经萎缩、黄斑变性等多种眼部疾病均是常见的糖尿病眼病。目前多以胰岛素作为主要的治疗药物，但部分研究认为胰岛素会对微血管造成损害，因此多采用胰激肽原酶、羟苯磺酸钙等进行治疗[6]。

胰激肽原酶通过降解激肽原，生成激肽扩张血管，抑制磷脂酶，可改善血管通透性及血流量，提升微循环，降低血黏度，抑制血小板效应以防止凝血。其应用于糖尿病眼底病治疗时，通过作用于眼底的血管网，能够减轻视网膜动脉硬化和缺血性视乳头病变，改善视网膜微循环，从而避免视神经萎缩及糖尿病性视网膜病。

羟苯磺酸钙(多贝斯)可保护血管，降低微血管壁的通透性，还可改善淋巴循环，减轻水肿，抑制血管活性物质，适用于糖尿病性视网膜病变早期患者，其作用机制是通过Keap1-Nrf2-ARE信号通路改变下游抗氧化剂合成，从而减轻和抵抗高血糖造成的氧化应激反应，保护糖尿病患者的研究晶状体等，另外具有抗氧化应激作用的还有丁基苯酞、黄酮类化合物(地奥司明)、姜黄素等。

此外，糖基化抑制剂也在相关的研究中展示对糖尿病眼病具有良好的治疗效果，如Bahmani等[7]发现藏红花素能够抑制α-结晶蛋白糖基化，从而控制CAT活性，抑制AGES的产生，有同样效果的还有枸杞多糖和生姜，前者还被发现能增加人体胰岛素敏感度，增加肝糖原储存，后者被Saraswat等[8]证明可使糖化蛋白以剂量依赖的方式减少，抵抗晶状体的糖氧化损伤，提高晶状体内总蛋白质和可溶性蛋白质水平。

也有研究指出，阿司匹林对于糖尿病眼病具有一定的改善效果，这与阿司匹林具有血小板抗凝功能有关，患者在服用阿司匹林后其红细胞压积、FIB、血浆和全血黏度等指标均能得到改善，长期服用有助于抑制视网膜新生血管形成[9]。但需要注意的是，糖尿病眼底病需要根据病症的病变严重程度不同的治疗措施，Ⅰ～Ⅱ期患者采取药物治疗，对于Ⅲ～Ⅳ期患者，由于糖尿病性视网膜病变已经进入增殖期，则主要以激光治疗为主，药物治疗为辅[10]。

2.3 糖尿病足溃疡 糖尿病足溃疡发症原因主要为胰岛β细胞受损后，ATP合成减少，使胰岛素也相对减少，高浓度血糖和血脂水平抑制线粒体电子传递链，而导致线粒体氧化应激损伤，出现血管内皮损伤和血管腔变狭窄，致使缺血和新血管生成，对感染的免疫力下降，该病症容易久治不愈，发生感染，并引发骨髓炎、骨质破坏，主要采取外科治疗，包括清创、负压吸引、高压氧疗等[11]。

而对于药物的使用，则遵循对因原则进行治疗，当患者有神经感觉异常和神经传导异常时，通常以α-硫酸锌作为主要治疗药物，这主要是由于其能够增强人体对于胰岛素的敏感度，从而促进靶向组织对于葡萄糖的吸收，进而控制血糖，保护神经细胞，降低神经病症发生率，避免高血糖引起的氧化应激损伤神经生长因子，减轻麻木或自发性疼痛情况。另外相关的研究也显示，硫辛酸可显著提高晶状体内的内生抗氧化剂谷胱甘肽含量，保护晶状体，预防糖尿病白内障形成。同时还需要联用酮糖还原酶抑制剂(依帕司他)抑制多元醇代谢中的山梨糖醇，避免神经元内蓄积会引起糖尿病性外周神经病症，若患者还有明显的下肢缺血症状，还需加用阿司匹林和氯吡格雷的双联抗血小板治疗。整个治疗期间做好抗感染治疗，严格注意创面菌群的耐药性[12]。

2.4 糖尿病性心脏病 糖尿病性心脏病是指糖尿病患者在无其他心脏危险因素的情况下存在异常的心脏结构和表现，病症通常表现为舒张功能障碍与间质和周围血管纤维化以及心肌细胞肥大。目前认为糖尿病性心脏病的发病机制为糖脂代谢紊乱情况下，患者的心脏细胞组织在氧化应激、炎性反应、代谢异常及能量产生改变导致的大血管、微血管及心脏自主神经病变，病症通常会诱发或加重患者的冠心病病症，或使其心血管受损、心肌纤维化、左心室肥大以及舒张期或收缩期功能减弱[13]。

而由于病症具有特殊性，因此治疗需要多管齐下，在控制血糖的同时，还需要减轻心脏受到的影响，用药方式常见：(1)胰岛素类联合磺酰脲类药物，胰岛素类药物是主要的降血糖药物，格列美脲则是磺酰脲类长效抗糖尿病药，通过与胰腺β细胞表面的磺酰脲受体结合反应，促使胰岛素的释放，并抑制肝葡萄糖的合成；(2)血管紧张素转换酶抑制剂类联合利尿药物，此项治疗方案采用的药物常见盐酸贝那普利和螺内酯，前者通过调节血管紧张素来扩张血管，抑制心肌细胞纤维化，避免心室结构重塑，后者是醛固酮拮抗剂，与盐酸贝那普利的作用相似，还能减轻心律失常情况；(3)抗血栓联合扩血管药物，此项用药方法主要是减轻患者的心肌组织损伤，抑制血小板凝聚，因此通常以双联抗血小板(阿司匹林+氯吡格雷)，通过增加心肌血流灌注，从而减轻心肌损伤，且前文有述，患者在服用阿司匹林后其红细胞压积、FIB、血浆和全血黏度等指标均能得到改善，长期服用有助于减轻微血管损伤[14]。

2.5 糖尿病周围神经病变 糖尿病周围神经病变是指在排除其他原因的情况下，糖尿病患者出现与除脑部、脊髓以外的神经组织功能障碍相关的症状，患者多有触觉、感觉异常等，部分患者会有强烈的疼痛感，当其运动神经被累及时，肌力常有不同程度的减退。症状发生的根本原因是微小血管的受损，发生机制仍然是由于血糖水平较高引发的代谢紊乱引起的细胞因子氧化应激和免疫因素等[15-16]。

常用治疗方式为抑制氧化应激反应、减轻炎性反应、改善微血管病变、提高神经营养因子表达。改善神经营养障碍和调节脂代谢异常等，药物包括硫辛酸、依帕司他、甲钴胺、前列地尔等，根据患者病情严重程度采用单药或联合用药的治疗方案。 其中硫辛酸发挥阻碍蛋白质糖基化的作用，抑制神经组织脂质氧化，阻止葡萄糖或半乳糖生成山梨醇来减轻高血糖微血管的病变和控制血糖稳定程度；依帕司他作为醛糖还原酶抑制药，应用于糖尿病周围神经病变同样是抑制葡萄糖转化为山梨醇的醛糖还原酶的活性；甲钴胺(内源性维生素B12)改善核酸—蛋白—脂肪代谢转化；前列地尔可扩张血管、改善受损微循环状态，提高神经细胞的血氧供应[17-18]。

综上，糖尿病相关并发症的治疗药物分为5类，第一类为α-葡萄糖苷酶抑制剂，主要是通过抑制小肠内皮表面的消化酶而抑制葡萄糖吸收发挥作用；第二类为胰岛素分泌促进剂(磺脲类药物、苯丙氨酸衍生物和GLP-1)，通过调节细胞功能实现对胰岛素分泌刺激；第三类为胰岛素增敏剂，主要通过降低胰岛素抵抗来实现降糖；第四类为DPP-4抑制剂，通过对GLP-1保护，起到发挥保护胰岛功能；第五类则是SGLT2，通过作用于肾脏，减少肾脏对于葡萄糖的重吸收。除了西医外，中医在糖尿病治疗中的重要性在不断增强，随着我国医师对于糖尿病及其相关并发症的研究，发现中医治疗具有较好的效果，在当前未出现突破性进展前，结合中医进行治疗将成为糖尿病及其并发症防治的重要突破口。

3 结 语

糖尿病并发症的临床表征非常复杂，治疗通常采取健康生活方式(包含健康饮食、合理运动和规律作息)配合药物治疗，其中药物治疗至关重要，合理用药可有效控制患者的血糖值，避免波动幅度过大，减少药物不良反应发生。因此需要预先为患者做好血糖相关检查，找到具体的病灶，并结合其自身身体情况、病症的发展趋势及治疗药物的不良反应执行针对性的治疗方案。